尼可地尔治疗原发性微血管心绞痛的疗效观察

黄 琪 王文婷 蒋凤春 何武剑 裴德安 王士生 隋向前

原发性微血管心绞痛（primary microvascular angina，PMVA）的病因及病理生理机制尚不明确[1]，可能与血管内皮功能异常、炎症反应、动脉粥样硬化等有关[2]。阿司匹林、他汀类及硝酸酯类等药物治疗效果欠佳，还可能导致严重的心血管事件，与正常人群比较其主要心血管事件的发生率和全因死亡率均显著升高，所以早期明确诊断并针对性治疗尤为重要[3]。尼可地尔具有特征性扩张冠状动脉微血管的作用，近年来被临床用来治疗冠状动脉微血管疾病，但关于尼可地尔治疗PMVA 的研究鲜少报道。本研究拟探讨PMVA 的发病机理及尼可地尔的作用机制，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2020 年1 月至2020 年12 月于杭州市红十字会医院心血管内科住院并明确诊断为PMVA 的患者45 例，根据随机数字法分为常规治疗组23 例和尼可地尔组22 例；同时选择正常体检人员43 例作为正常对照组。本研究经医院医学伦理委员会审核通过，审批号：2020 临审第01 号。所有研究对象均在研究开始前签署知情同意书。

1.2 PMVA 诊断标准[4]具有典型劳力型心绞痛症状，心电图或动态心电图检查至少发现1 次ST 段水平型或下斜性压低≥0.01 mm，超声心电图检查未发现心腔大小或心室功能的异常，冠状动脉造影检查仅发现冠状动脉血管管腔轻度异常（心外膜冠状动脉狭窄程度＜40%）或完全正常，且无冠状动脉自发性痉挛或者冠状动脉血栓等表现，但TIMI 血流1～2级的患者。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准：（1）符合PMVA诊断标准者；（2）年龄18～80 岁且病程＜5 年。排除标准：（1）严重器质性脏器功能异常；（2）妊娠期或哺乳期妇女等。

2 方 法

2.1 治疗方法 PMVA 患者行冠状动脉造影检查以及相关的心电图、动态心电图、心脏超声检查项目。常规治疗组根据病情给予阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，批号8150634，规格20 mg/片）20 mg，每晚1 次；阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，批号BT71911，规格100 mg/片）100 mg，每日1 次；培哚普利叔丁胺片（施维雅天津制药有限公司，批号2021107，规格4 mg/片）4 mg，每日1 次；美托洛尔缓释片（AstraZeneca AB，批号SZAW，规格47.5 mg/片）47.5 mg，每日1 次，口服药物治疗[5]。尼可地尔组在常规治疗组的治疗基础上增加尼可地尔片（中外制药株氏会社，批号H20150023，规格5 mg/片）5 mg，每日3 次，口服治疗。所有PMVA 患者均治疗5 d。

2.2 观察指标 正常对照组人员入组时及PMVA接受治疗患者治疗前及治疗5 d 后，抽取3 mL 静脉血，离心10 min 分离血浆，所有标本保存在-70 ℃冰箱备测，按照美国DYNEX 型酶联免疫检测仪实验操作程序测定[5]血浆血管性假血友病因子（vWF）（美国abcam 公司，ab108918）、纤维蛋白肽A（FPA）（ENZO公司，NOV-NB-E11472）以及血小板膜糖蛋白140（GMP-140）（美国abcam 公司，ab100631）及同型半胱氨酸（Hcy）水平（Hcy 由本院检验科统一检测）。

2.3 统计学方法 应用SPSS 19.0 软件包对数据进行统计分析。符合正态分布且方差齐性的计量资料以均数±标准差（±s）表示，三组间比较使用方差分析；配对样本采用非参数Wilcoxon 符号秩和检验；以P＜0.05 为差异有统计学意义。

3 结 果

3.1 三组研究对象一般资料比较 正常对照组男27 例，女16 例，年龄52～72（61.12±5.65）岁；常规治疗组患者男17 例，女6 例，年龄45～75（61.57±8.67）岁；尼可地尔组患者男14 例，女8 例，年龄46～73（64.23±7.98）岁；三组年龄、性别比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗前，三组收缩压、舒张压、血小板、总胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、尿酸及肝功能水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；常规治疗组及尼可地尔组较正常对照组空腹血糖、C 反应蛋白及肌酐水平显著升高，而三酰甘油水平显著降低，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 三组研究对象一般资料比较（±s）

注：正常对照组为健康体检人群；常规治疗组为阿托伐他汀钙片、阿司匹林片、培哚普利片、美托洛尔片口服；尼可地尔组为常规治疗组基础上加尼可地尔口服；与正常对照组比较，aP＜0.05

组别正常对照组常规治疗组尼可地尔组F 值P 值例数43 23 22年龄（岁）61.12±5.65 61.57±8.67 64.23±7.98 1.444 0.242收缩压（mmHg）124.93±15.94 132.48±17.53 129.64±23.58 1.350 0.265舒张压（mmHg）74.30±8.66 76.87±11.29 78.77±15.74 1.180 0.312血小板（×109/L）217.37±52.94 190.52±56.86 195.23±76.89 1.833 0.166空腹血糖（mmol/L）5.19±1.03 5.62±0.84a 6.78±2.83a 6.878 0.002三酰甘油（mmol/L）2.56±1.75 1.73±0.67a 1.79±0.52a 4.146 0.019总胆固醇（mmol/L）3.76±1.58 4.02±0.76 4.26±0.84 1.228 0.298组别正常对照组常规治疗组尼可地尔组F 值P 值例数43 23 22高密度脂蛋白（mmol/L）1.25±0.31 1.14±0.25 1.29±0.34 1.434 0.244低密度脂蛋白（mmol/L）2.51±0.64 2.69±0.51 2.36±0.82 1.364 0.261尿酸（μmol/L）322.23±73.13 338.36±61.87 324.13±144.41 0.228 0.797丙氨酸氨基转移酶（U/L）21.47±9.74 21.09±10.07 23.77±17.07 0.346 0.709天冬氨酸氨基转移酶（U/L）20.40±5.86 19.13±7.02 23.14±8.75 1.964 0.147肌酐（μmol/L）79.07±14.29 89.82±18.55a 86.51±15.13a 3.971 0.002 C 反应蛋白（mg/L）0.81±0.86 2.28±1.93a 3.62±4.32a 5.053 0.008

3.2 三组研究对象vWF、Hcy、GNP-140、FPA 水平比较 治疗前，常规治疗组与尼可地尔组较正常对照组vWF、FPA 及GMP-140 水平显著升高，差异具有统计学意义（P＜0.05）；三组Hcy 比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与治疗前比较，常规治疗组治疗后的vWF、FPA 及GMP-140 水平无明显变化，差异无统计学意义（P＞0.05）；尼可地尔组治疗后vWF、GMP-140 水平显著下降（P＜0.05），FPA 水平显著上升（P＜0.05）。见表2。

表2 三组研究对象vWF、Hcy、GMP-140 以及FPA 水平比较（±s）

注：正常对照组为健康体检人群；常规治疗组为阿托伐他汀钙片、阿司匹林片、培哚普利片、美托洛尔片口服；尼可地尔组为常规治疗组基础上加尼可地尔口服；vWF 为血管性假血友病因子；Hcy 为同型半胱氨酸；FPA 为纤维蛋白肽A；GMP-140 为血小板膜糖蛋白140；＂-＂表示无此项数据；与正常对照组比较，aP＜0.05；与本组治疗前比较，bP＜0.05

组别正常对照组常规治疗组治疗前治疗后尼可地尔组治疗前治疗后例数43 23 22 vWF（mIU/mL）23.95±4.12 84.48±20.09a 75.96±27.20 85.59±20.11a 65.40±13.54b Hcy（μmol/L）12.88±1.93 12.45±4.93-11.32±4.48-GMP-140（ng/mL）9.21±5.53 3.81±3.30a 3.23±2.88 3.85±2.01a 2.12±2.26b FPA（ng/mL）263.73±118.29 762.36±177.13a 786.93±134.84 707.27±157.70a 876.37±125.81b

4 讨 论

PMVA 患者行冠状动脉造影检查并未发现明显的冠脉管腔狭窄[6]，其胸痛发作时症状典型，但硝酸甘油仅舒张心外膜冠状动脉，对冠状动脉微血管作用较弱，因此硝酸甘油对该种类型的患者疗效较差[7-8]。vWF 是血管内皮细胞分泌的一种糖蛋白，为血管内皮细胞受损的特异性标志物之一[5]；Hcy 能反映血管内皮代谢状态，也是血管内皮细胞功能的重要标志物[9]。FPA 可反映体内各种促凝因素对凝血系统的综合影响，是观察体内凝血酶活性的可靠、敏感指标之一；GMP-140 主要储存于静息血小板的α 颗粒膜表面，当血小板活化时被分泌到血浆中，常作为直接反映血小板激活程度的特异性分子标志物之一[10]。

本研究结果发现，PMVA 患者治疗前空腹血糖及C反应蛋白水平较正常体检人群显著升高，提示PMVA 患者可能存在更高的血糖升高、机体高炎症状态等致动脉粥样硬化的危险因素。PMVA 患者肌酐水平较正常体检人群显著升高，分析与PMVA 患者平均年龄更高相关。PMVA 患者治疗前三酰甘油水平较正常体检人群显著降低，可能与PMVA 患者常在入院前已接受降脂治疗并调整生活方式相关。

治疗前，PMVA 患者vWF、FPA 及GMP-140 水平较正常对照组显著升高，提示PMVA 患者体内可能存在血管内皮功能障碍以及血小板活性和凝血功能的增强；与本研究组之前的研究结果一致，治疗前PMVA 组Hcy 水平与正常对照组比较无显著差异，推测PMVA 患者的冠状动脉血管内皮功能异常尚处于早期阶段，vWF 较Hcy 能更敏感地反映血管内皮功能轻度异常[5]。常规治疗组治疗前后的vWF、FPA及GMP-140 水平比较无明显差异，而尼可地尔组治疗后vWF 及GMP-140 水平较治疗前有显著下降，提示增加尼可地尔治疗后，PMVA 患者体内受损的血管内皮功能得到改善，激活的血小板活性得到恢复；但尼可地尔组在治疗后较治疗前FPA 水平有显著升高，目前原因与机制不明，推测可能与PMVA 患者体内凝血功能的过度活化有关。

目前临床PMVA 治疗主要采取抗血小板聚集，控制血压、血糖、血脂等导致血管内皮功能损伤的疾病等手段来改善致动脉粥样硬化的危险因素，减缓PMVA 患者的症状以及病情进程，但传统治疗并不改善冠脉微循环障碍，其疗效不甚满意[11]，临床尝试使用尼可地尔来治疗。研究发现，尼可地尔能抑制炎性因子的释放和表达，显著改善血管内皮功能[12]；舒张冠状小动脉改善冠脉微循环；同时具有类硝酸酯作用降低心脏前后负荷和心肌耗氧[13]；还可防止脂质在动脉管壁及细胞内的沉积发挥抗动脉粥样硬化等多重作用[14]，可考虑使用尼可地尔治疗PMVA。