亚麻醉剂量氯胺酮对急性疼痛的影响

沈 健

临床麻醉剂量氯胺酮作为镇痛药物应用时易产生噩梦、幻觉等精神副作用。随着新适应证和作用机制的发现，亚麻醉剂量氯胺酮被作为镇痛药物重新引发了研究[1]。实际临床实践中急性疼痛发生率较高，部分患者会发展成慢性疼痛，严重影响患者生活质量及可能增加有关疾病的发病率，造成一定社会危害[2]。随着亚麻醉剂量氯胺酮镇痛作用的不断应用，氯胺酮的非麻醉作用成了其临床应用发展的新方向。结合亚麻醉剂量氯胺酮镇痛作用的研究，亚麻醉剂量氯胺酮将为临床急性疼痛治疗提供更多应用参考。

1 亚麻醉剂量氯胺酮的概述

目前尚无明确的亚麻醉剂量氯胺酮镇痛临床使用标准，最早较为认可的亚麻醉剂量氯胺酮定义是：单次静脉注射或硬膜外间隙≤1 mg/kg；连续静脉输注射≤20 μg/kg·min；单次肌肉注射≤2 mg/kg。随着更多氯胺酮镇痛的临床应用，亚麻醉剂量的优势得到了更好的发挥，小剂量氯胺酮在减轻或避免不良反应发生的同时还具有镇痛、抗痛觉过敏等药理作用[3]。

美国相关指南推荐较小剂量，在无严密监测的情况下，氯胺酮推注剂量不应超过0.35 mg/kg，急性疼痛的输注不应超过1 mg/（kg·h）[4]。临床常用氯胺酮亚麻醉剂量为0.3～0.5 mg/kg 静脉注射或是0.1～0.2 mg/（kg·h）连续静脉输注，主要取决于患者所需的镇痛效应的持续时间。比较小剂量缓慢输注15 min 与静脉推注1 min 左右镇痛效果及不良反应发生率，无论是通过缓慢注射或静脉推注给药，都会出现相关不良反应[5]，而接受缓慢注射氯胺酮治疗患者在同等镇痛水平下，中度或更严重的精神副作用和幻觉显著减少。

亚麻醉剂量氯胺酮镇痛效应[6]与阿片受体的作用有关，氯胺酮与μ 受体和δ 受体结合产生中枢镇痛效应[7]。在应用亚麻醉剂量氯胺酮和阿片类药物联合治疗的患者中，药代动力学研究显示，亚麻醉剂量氯胺酮增加了吗啡脑内浓度，有效减弱了吗啡耐受性[8]。氯胺酮对NMDA 受体通过缩短其通道开放时间以及降低通道开放频率阻滞谷氨酸盐的传递来发挥作用，具有开放和封闭两种通道。氯胺酮对NMDAR 受体的作用呈剂量依赖性[9]，浓度较低的氯胺酮主要阻断闭通道,镇痛效果明显，而浓度较高的氯胺酮则可同时阻断两种通道，麻醉效果明显。亚麻醉剂量氯胺酮的应用及输注方式的改变可以更大程度避免药物相关不良反应，更好发挥亚麻醉剂量氯胺酮的优势。

2 亚麻醉剂量氯胺酮对急性疼痛治疗及其预后的影响

2.1 亚麻醉剂量氯胺酮对急性疼痛治疗Binkharfi 和Alsagre[10]认为，亚麻醉剂量氯胺酮可作为阿片类药物的安全有效的替代药物用于急性疼痛的治疗，对急性创伤后的患者静脉注射0.15～0.25 mg/kg 或肌肉注射0.5～1.0 mg/kg 的氧胺酮可获得满意的镇痛效果。研究评估氯胺酮与安慰剂联合阿片类药物治疗中度至重度疼痛的效果，最终得出0.1 mg/kg 氯胺酮作为阿片类药物治疗的辅助药物，在输注后120 min 内能更有效地减轻疼痛，并减少阿片类药物的总剂量和重复剂量。虽然氯胺酮组有更多（51%比19%）的不良反应（轻度头晕和头晕），但可以耐受[11]。亚麻醉剂量氯胺酮和吗啡在60 min 内的镇痛效果相似[12]，安全性相似，使其在急诊科作为一种替代止痛剂。在急性创伤患者院前应用共识概述中，亚麻醉剂量氯胺酮是一种安全有效的止痛剂，可与阿片类药物产生协同作用，作为阿片类药物的替代品可用于成人和儿童创伤患者[13]。亚麻醉剂量氯胺酮可以安全用于急性疼痛的治疗[14]。

丙泊酚引起的注射痛是全身麻醉诱导过程中常见的急性疼痛，全身麻醉下患者在注射丙泊酚前30 s 接受0.15 mg/kg 亚麻醉剂量氯胺酮静脉预注，诱导时丙泊酚注射痛的发生率降低，不良事件无统计学差异。用亚麻醉剂量氯胺酮预处理不仅可以减少丙泊酚注射疼痛的发生率，而且可为患者提供更稳定的循环[15]。

Riddell 等[16]研究发现，亚麻醉剂量氯胺酮可以降低骨科手术患者术后疼痛和阿片类药物用量，尤其是在手术后的前24 h。脊柱融合术患者会有阿片类药物耐受和慢性疼痛，导致术后疼痛难以控制，术中静脉注射亚麻醉剂量氯胺酮治疗腰椎融合术患者疼痛，可减少吗啡的总用量及更有效减低疼痛评分[17]。在腹腔镜胃旁路手术病态肥胖患者中，围手术期低剂量氯胺酮输注将减少阿片类药物的消耗，在诱导后氯胺酮组接受0.3 mg/kg 静脉推注，术后持续静脉输注0.2 mg/kg·h，最长24 h，显著减少了围术期阿片类药物消耗，提高了围术期安全性并改善镇痛效果[18]。随着腹壁成形术数量的增加以及对术后疼痛管理的需求，亚麻醉剂量氯胺酮具有与吗啡相似的镇痛作用，且无明显的镇静、幻觉等副作用[19]。

然而结果显示，术中亚麻醉剂量氯胺酮不能显著降低睡眠呼吸暂停患者术后疼痛评分或阿片类药物的使用，也不能改善睡眠呼吸暂停患者术后标准呼吸恢复参数[20]。评估亚麻醉剂量氯胺酮（0.5 mg/kg）切皮前单次静脉注射对腹腔镜胆囊切除术后急性和慢性疼痛的有效性，结论是氯胺酮组的镇痛持续时间和镇静评分高于对照组[21]。术后24 h 对曲马多需求和慢性疼痛的发生率没有显著差异。单次静脉注射氯胺酮的显著镇痛效果仅持续至术后30 min，即在预防慢性疼痛方面没有明显的效果。

亚麻醉剂量氯胺酮用于围术期镇痛不仅限于静脉注射，而且还用于其它用药途径。Feltraco 等[22]表明，在胸外科手术中硬膜外输注单纯亚麻醉剂量的氯胺酮比罗哌卡因术后镇痛效果更好。在手术前或手术中应用亚麻醉剂量氯胺酮可以获得更好的术后效果，主要是因为它能减少过量促炎细胞因子的产生，减少自发性疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏现象。切皮前单剂量或多剂量氯胺酮可影响促炎细胞因子产生，单剂量使肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）等降低，而重复剂量则降低更多（P<0.05）[23]。此外，亚麻醉剂量氯胺酮漱口剂可降低全身麻醉下气管插管术后喉咙痛和声音嘶哑的发生率[24]。

2.2 亚麻醉剂量氯胺酮对急性疼痛预后的影响围术期静脉注射亚麻醉剂量氯胺酮可以减少术后急慢性疼痛，对不同类型疼痛影响的途径有差异：对急性疼痛的镇痛作用是由血浆浓度驱动，表现为开-关效应，即抑制NMDA 受体，并激活参与急性疼痛处理的其他受体系统（如阿片受体）。阻滞谷氨酸盐传递减少疼痛中枢敏化可能是氯胺酮抑制急性疼痛转化为神经病理性疼痛的机制所在。亚麻醉剂量氯胺酮对慢性疼痛则可能是通过上调NMDA 受体的长期脱敏或通过恢复/激活疼痛感觉系统的抑制控制起到镇痛作用[25]。

亚麻醉剂量氯胺酮已被证明可以增强阿片类药物的镇痛作用，防止痛觉过敏。其分子机制尚不清楚。RK1/2 信号通路可能参与了氯胺酮-阿片类药物的相互作用。氯胺酮通过这一途径延迟了信号的脱敏并促进了信号的再增敏，在更长的时间内保持这一途径的活跃。这可能对阿片受体激活，阿片诱导的镇痛持续时间产生影响。术中给予亚麻醉剂量氯胺酮[1 mg/kg 静脉注射和0.5 mg/（kg·h）静脉输注]可以减少腹腔镜子宫切除术患者的术后痛觉过敏[26]，说明氯胺酮可在亚麻醉剂量下预防痛觉过敏。而且亚麻醉剂量氯胺酮[0.5 mg/kg 静脉注射和0.25 mg/（kg·h）静脉输注]可改善术后2 周手术创面周围机械性痛觉过敏及术后6 个月手术部位残余疼痛[27]。

亚麻醉剂量氯胺酮在手术后具有减少吗啡应用量的效果。而在与非甾体类抗炎药联合使用，以及是否可以减轻非肿瘤手术后的慢性疼痛机制仍不清楚。研究亚麻醉剂量氯胺酮在全髋关节置换术后联合多模式镇痛对急性和慢性术后疼痛的影响，结果显示，亚麻醉剂量氯胺酮具有减少术后吗啡用量的效果，它还促进了术后1 个月的康复，并减少术后6 个月内慢性疼痛发生率[28]。

瑞芬太尼相关急性阿片类药物耐受可导致术后阿片类镇痛药的消耗增加。研究证明，输注亚麻醉剂量氯胺酮可预防瑞芬太尼相关阿片类药物急性耐受[29]。有研究在切皮前单次注射亚麻醉剂量剂量氯胺酮（0.15 mg/kg），随后对腹腔镜胃旁路手术或胃折叠手术的患者输注瑞芬太尼，研究结论显示，此法可减少术后阿片类药物的使用量，但对术后疼痛强度和副作用没有影响[30]。

与急性疼痛相比，亚麻醉剂量氯胺酮在急性疼痛转归的作用研究较少。一项临床试验表明，亚麻醉剂量氯胺酮输注虽能显著降低乳腺癌术后3 个月内慢性疼痛的发生率，但并不能完全改善，并提高患者的生活质量[31]。亚麻醉剂量氯胺酮输注会引起定量感觉测试表型的细微变化，这种变化会因长期使用阿片类药物而改变[32]。这说明了亚麻醉剂量氯胺酮在慢性疼痛中具有潜在诊断和治疗价值。

3 小结与展望

亚麻醉剂量氯胺酮临床应用虽然仍有不足之处，但能与阿片类药物产生协同作用，是一种安全有效的镇痛剂。亚麻醉剂量氯胺酮治疗急性疼痛，在阿片类药物耐受人群中的应用较多。在慢性疼痛和急性疼痛加重期间以及非手术依赖阿片类药物的患者中也有应用。而对于那些阿片类药物会增加呼吸抑制风险的患者，氯胺酮好处也是显而易见的。可见，正确选择亚麻醉剂量氯胺酮的治疗适应证，以最小的风险可以为患者提供最大好处。此外，亚麻醉剂量氯胺酮临床应用需要更多的研究来完善治疗急性疼痛和可能预防急性疼痛转为慢性疼痛的选择标准，确定理想的最小有效剂量和治疗方案。虽然亚麻醉剂量氯胺酮治疗急性疼痛时药物相关不良反应短暂且患者较易接受，但仍需要更多研究来证实长期应用是否会造成更多认知、记忆和情绪受损，相关不良反应是否依赖于用药剂量及用药途径，以更好地了解亚麻醉剂量氯胺酮治疗的长期风险等。