肝硬化门静脉高压无创诊断进展

夏永旭,姜 博,李鹤群,林元强*

(吉林大学中日联谊医院 1.超声科;2.肝胆外科,吉林 长春130033)

门静脉高压(Portal Hypertension,PH)是各种原因导致的肝内阻力增加和门静脉血流增加的结果。肝硬化是PH最常见的原因,PH也是肝硬化患者失代偿期的主要表现,常导致胃底食管静脉曲张破裂、顽固性腹水、脾功能亢进、肝性脑病等严重并发症的出现,威胁患者生命。因此,及早诊断PH并进行分层评估对患者临床管理,改善预后有重要临床价值[1-4]。目前临床上用肝静脉压力梯度来判定门静脉压力,即经颈静脉置管测定肝静脉楔压与肝静脉自由压的压力差。当HVPG大于5 mmHg时可诊断为PH;当HVPG大于10 mmHg时即诊断为临床显著性门静脉高压(Clinically Significant Portal Hypertension,CSPH),此时发生腹水及胃底食管静脉曲张的风险增加;当HVPG大于12 mmHg时,静脉曲张破裂出血的风险增加;当HVPG大于20 mmHg时,患者的死亡风险增加[5-10]。但HVPG的测定是有创性操作存在出血风险,需要穿刺技术与设备基础。同时,HVPG并不是门静脉实际压力测值,二者之间存在一定差距。因此,探索无创性PH评估方法具有深远的临床意义[11-14]。目前,已有研究进行了初步探索,以下将从血清学、影像学研究进展方面进行阐述。

1 血清学指标

血清学指标可以评估肝纤维化程度与肝功能储备,一定程度反映PH情况。在血清学化验方面普遍用的是血小板计数检测。如果单独应用血小板计数进行PH的评估,代偿期进展性慢性肝脏疾病(Compensated Progressive Chronic Liver Disease,cACLD)对该指标的评估效能不理想,受试者特征工作曲线下面积(Area Under the Receiver Operating Characteristic Curve,AUROC)仅为0.787。有研究将血小板计数与其他指标联合后,评估效能大为改善,甚至于能够对CSPH患者进行风险分层评估[15]。常用的联合预测模型有:血小板计数与肝硬度(Liver Stiffness Measurement,LSM)测值联合模型(AUROC:0.85),(肝脏硬度×脾脏体积)/血小板计数比值(LSPS,AUROC:0.88),血小板计数/脾脏体积比值(PSR,AUROC:0.77)[16-17]。也有研究尝试将白蛋白水平/谷草(谷丙)转氨酶水平/胆红素水平分别与PLT计数相结合,在cACLD群体中,AUROC分别为0.952、0.805、0.821 7。经研究证实,联合评估模型与弹性成像测量值相比,对于PH的评估效能相似,但是在测量值获取难度及成本上逊于LSM,所以建立评估效能更高的血液学模型是当前PH评估研究的热点[18-19]。

一些能够反映肝脏纤维化的血液学指标也被探索能否替代HVPG进行PH病情的评估。包含了反应肝纤维化的直接标志物如:骨桥蛋白、HA、PIIINP、TIMP-1等;间接标志物如:FIB-4、Lok指数、AST/血小板比值指数(APRI)等。这些参数对于酒精性肝硬化所致PH效果很好,敏感度79.7%,特异性为64.0%;但对于其他原因所致PH评估效果仍有待探索[20-21]。尤其是对于肝细胞性肝硬化所致PH,其评估效能与单独采用PLT计数评估的效能类似,临床推广价值受限。

可溶性CD163(sCD163)是一种测定巨噬细胞活性的血液标志物,经研究证实其可能参与了肝硬化的进程,因此有学者研究其与HVPG的相关性,尝试探索其评估PH的可能性。在CSPH群体中,sCD163联合(透明质酸、金属蛋白酶1-组织抑制剂等)增强肝纤维化评分能够较好评估PH,并进行死亡风险预测(AUROC:0.9),但是对于非CSPH其效能仍有待提高[22]。

血管性血友病因子(VWF)广泛存在于进展期慢性肝脏疾病群体中,有研究证明VWF抗原水平与HVPG有着相关性;并且在cACLD中,其与LSM评估效能相似,AUROC为0.85,VWF与PLT的比值(VITRO评分)相比于单独运用VWF,其评估效能更高。并且在CSPH群体中,评估效能也优于ELF评分[23-24]。

吲哚青绿(ICG)是一种测量肝实质功能与肝血流动力参数的化学物质,经静脉给药后,测定吲哚青绿在体内15 min的保留试验能够进行PH的筛查与评估,对于Child-Pugh A级群体效果显著,AUROC为0.78。此指标需要额外经静脉给药,对于严重肝功能异常患者需谨慎采取,建议在代偿期肝病患者群体中进行。

2 影像学检查方法

除了血清学检验外,各类影像学方法在评估PH程度与风险分层方面也有一定价值。常用的影像学检查方式有超声、CT及磁共振检查。单独采用一种影像检查方式时,通过分析肝脏影像学特点,是否伴有门静脉侧支循环开放、脾肿大及顽固性腹水等影像学特征,得出PH的评估结果与风险分层,联合多种影像学检查能够弥补因成像原理差异而带来的诊断劣势,从而提高评估可靠性以及风险分层准确性。经研究证实,通过影像学特征来评估肝硬化PH敏感性高;特异性不足,所以通过影像学方法评估PH仍有提升空间。

2.1 超声检查

2.1.1二维超声及多普勒超声检查 超声检查因其无创性、可重复性强、费用低廉等优势被广泛应用于各种临床疾病的诊断[25]。肝硬化患者的超声检查主要围绕肝脏形态及相关参数测定两个方面进行。

二维超声图像可对肝硬化的肝脏大小,实质回声进行检查。对门静脉系统,二维超声能够对内径及是否伴栓子的情况加以检查。同时,涵盖并发症的检查,如侧支循环开放、脾脏增大及顽固性腹水等检查。多普勒超声在二维超声基础上增添了彩色多普勒、频谱多普勒等超声信息,提高了敏感性。能够通过血流信息判断门静脉是否扩张,侧支循环是否开放以及脾脏是否亢进。频谱多普勒通过测定血流参数(门静脉流速、搏动指数等)进一步细化了PH的诊断。经研究证实上述血流参数与HVPG有较好的相关性,且对于评估肝硬化PH疗效方面具有重要意义[26-29]。二维超声与多普勒超声检查,对于肝血管性疾病(如布加综合征)导致的PH有较好的评估效果[30],但该方法对于进展期慢性肝脏疾病(ACLD)患者适用性弱,评估临床显著性PH敏感性低。此时,转为对脾脏及脾动、静脉进行多普勒参数测量,能够得到更理想的评估结果[31-33]。

2.1.2超声造影 上述超声测量结果随着诊断水平、超声设备的差异,会出现观察者组内与组间差异性。某些患者合并腹水,肝脂肪变性等因素也会影像超声与HVPG的相关性研究。因此,某些学者着眼于超声造影相关参数来进行肝硬化PH的评估,以及与HVPG相关性的研究,并取得了令人振奋的结果[34]。

一项包含了71例患者的研究中发现,肝静脉系统造影剂到达时间与HVPG测值存在相关性,AUROC为0.973,并且该诊断性能也在另一项包含了35名患者的验证队列中得到证明[35]。但是也有研究学者经过多中心研究数据汇总后发现,该方法对于HVPG测值的评估性能有待加强,其研究中仅有26%的测量结果显示出了肝静脉微泡到达时间与HVPG测量值有极好的相关性。也有一些学者提取了超声造影新参数次谐波压力估计(subharmonic aided pressure estimation,SHAPE)值,该参数能够直接测量血管内压力值[36]。在一项纳入了45例患者的研究中,对于HVPG大于12 mmHg的CSPH患者,该估计值有较好的评估效能,AUROC为0.94。造影还能反映出肝脏微血管网络连接情况,且该连接情况与HVPG测值存在相关性。有研究将肝动脉与肝静脉造影剂到达时间的差值(即肝动-静脉渡越时间)进行HVPG相关性研究,证实其与HVPG间存在负相关性,主要原因可能是肝硬化患者存在肝内动静脉分流以及肝内高循环状态有关[37-40]。

二维超声、多普勒超声以及超声造影对肝脏疾病的诊断已被临床广泛引用,对于PH的评估方面仍处于不断探索改进阶段,在代替HVPG在PH诊断中有着良好的潜力与前景。

2.1.3超声弹性成像 超声弹性成像是近年来新兴的热门超声检查方法,包括瞬时弹性成像(transient elastography,TE),剪切波弹性成像(shear wave elastography,SWE)以及声辐射力脉冲成像(acoustic radiation force impulse imaging,ARFI)等。超声弹性成像在评估肝纤维化方面已经得到了证实,所以有研究者在此基础上尝试应用弹性成像对门静脉压力进行评估[41-43]。

一项关于18项研究的meta分析发现,LSM对于CSPH患者有着很好的评估效能,AUROC为0.933 4。并且,Baveno VI共识推荐LSM值20～25 kPa作为识别CSPH患者的准确界值。点剪切波弹性成像与二维剪切波弹性成像也证实对于PH有着很好的评估效能[44-46]。

剪切波弹性成像在评估PH的效能方面也存在一定的局限性,肥胖、腹水等因素都会影响LSM值与HVPG的相关性。此外,胆汁淤积、充血性心力衰竭以及肝功异常等导致肝硬度增加的因素也会对LSM产生影响。当HVPG测值高于12 mmHg时,虽然肝硬度明显增加,但是与门脉高压之间的相关性下降,此时的LSM值已不适用于评估PH[47]。并且无论是瞬时弹性成像还是剪切波弹性成像都无法很好应用在PH风险分层评估。

在肝硬化患者病理中,除肝脏的改变外,往往伴有门静脉曲张与脾脏的改变。因此有研究通过剪切波弹性成像检测静脉曲张诊断PH的敏感性与准确性均达到80%[48]。也有研究证明,在已发生胃底食管静脉曲张的群体中,脾脏硬度测量(SSM)对于PH的评估效能优于LSM值[49]。Colecchia等证明SSM值在PH中与HPVG有着很好的相关性;当诊断截断值小于40 kPa时,能够进一步排除CSPH的存在,敏感度为98.5%,当诊断截断值大于55 kPa时,诊断CSPH的特异度为97.1%[50]。

2.2 CT及磁共振检查

CT及磁共振检查因能提供完整的组织结构信息而被广泛应用于各类临床疾病的诊断。一项包含了17项研究的Meta分析发现,CT对于门静脉曲张的诊断灵敏性与特异性为80%与87%。对于高风险胃底食管静脉曲张患者,CT检查的准确性与特异性高达87%与88%[51-52]。因此,一项研究利用CT开展胃底食管静脉曲张预测,取得了很高的敏感性(87%),但是特异性不高(26%)[53]。同时在一项由21例肝硬化患者组成的研究中,HVPG大于或等于12 mmHg的患者中,CT检查测定的脾清除数值表现出优异的评估性能(灵敏度94%)。也有研究者将PH部分图像特征加以联合,并赋以不同权重进行评分,以预测PH发生静脉曲张破裂出血的风险,已取得了初步的验证,期待后续的研究[54]。CT检查对于PH评估也存在一定的不足之处,首先不同CT设备间存在参数及操作差异,会对结果产生偏倚。其次,在CT图像特征上无法排除CTP分期B/C期,囊括了此类患者的评估结果不利于PH真实情况的反馈[55]。

磁共振对肝脏及门静脉血流动力学测值与HVPG有着良好的相关性。研究中发现,脾脏T1检查联合脾动脉流速的测量结果与HVPG显著相关,能够作为一种PH的预测模型[56-58]。磁共振也能够通过观测门静脉是否曲张来评估PH。有学者通过对187名慢性肝病患者的磁共振图像回顾分析发现,增强磁共振扫描时,PH肝组织增强更明显且门静脉曲张也更易检出,该两项指标可以作为HVPG测值大于12 mmHg的独立预测因素[59-60]。其次通过磁共振测量脾脏体积或者通过磁共振弹性成像(MRE)测量SSM值亦可用于PH的评估,与健康个体相比,CLD患者的测值存在显著性差异(3.6±0.3 versus 5.6±5.0 kPa;P<0.001)。当把截断值设定在大于10.5 kPa时,测值能够完全评价出是否并发静脉曲张的风险[61-62]。并且有研究发现,MRE检查有着良好的可重复性,结合增强磁共振联合评价,能够进一步提高门静脉曲张评估的敏感性与准确性[63]。新兴的多参数肝脾MRE检查被证明与HVPG有着极好的相关性,其中的脾脏损失模量在评估严重门脉高压及静脉曲张方面效果显著(AUC分别为:0.81与 0.93)[64-65]。