开郁种玉汤治疗嫉妒不孕的研究进展

倪梦婷 王素霞

随着社会生活节奏加快，女性来自家庭、职场及学习压力也日益增加，导致不孕率逐年攀升。中医治疗不孕症有悠久的历史和丰富的经验，《傅青主女科》是极具影响的经典妇科专著，“种子篇”中设十篇专治不孕，十症分创十方，为后世临床治疗不孕症提供了理论指导，临床效果有目共睹。开郁种玉汤出自《傅青主女科·种子·嫉妒不孕》篇，是治疗女性不孕症的基础方之一，对嫉妒不孕有很好疗效。

1 肝郁不孕的中西医认识

祖国医学中，情志因素是重要致病因素之一，不良情志可使气机紊乱，《素问·举痛论》中有言“百病生于气”，《格致余论·阳有余阴不足论》曰“司疏泄者肝也”，肝疏通全身之气机并调畅情志，其性喜条达而恶抑郁，情志太过则会影响肝之气机，气机不利，郁而成病。《备急千金方》曰：“女子嗜欲多于丈夫，感病倍于男子，加之慈恋爱憎，嫉妒忧恚，染着坚牢，情不自抑。”女子更易受七情之惑，且为“气有余而血不足”之体，气分本就偏盛，加之忧愁思虑积聚于内不能排遣，气道逆而不行，日久肝之滞也，导致冲任-胞宫轴功能失调。傅氏在“嫉妒不孕”一节中记载：“妇人有怀抱素恶不能生子者，人以为天心厌之也，谁知是肝气郁结乎……若三部脉郁，肝气必因之而更郁，肝气郁则心肾之脉必致郁之极而莫解……其郁而不能成胎者，以肝木不舒，必下克脾土而致塞……带脉之气既塞，则胞胎之门必闭。”傅氏已注意到情志因素是造成不孕的重要因素，原文中病机已明：心情抑郁、焦虑或是暴怒，肝气郁结，肝失调达而致脾气郁滞，冲任不能相资，则不能摄精成孕；抑或肝郁克脾，脾虚生湿，湿聚成痰，痰阻冲任之气下达带脉，带脉之气闭塞，精气不得下泄，以致不能成孕。

美国生殖医学学会和生殖内分泌协会明确了心理应激成为性功能及生育的一大障碍[1]，应激使女性产生抑郁、焦虑等不良情绪，干扰生殖轴各个层次的生殖功能，抑制大脑水平的性欲、奖励和交配行为，频繁刺激下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO）、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）及下丘脑-垂体-甲状腺轴，引起性激素、类固醇皮质激素、甲状腺激素的异常改变，抑制排卵、影响卵巢储备功能或引起子宫、输卵管痉挛，宫颈黏液分泌异常，盆腔充血及性功能障碍等，造成不孕或影响不孕的治疗。

2 开郁种玉汤方义浅析

为解四经之郁，开胞胎之门，傅氏自创开郁种玉汤，原方组成：白芍、白术、当归、香附、丹皮、茯苓、花粉，其为丹栀逍遥散的变方，去柴胡为香附，去焦山栀、薄荷、生姜，再加天花粉而成。

香附较柴胡更添理气、调经之功效，开郁气而调诸气，较柴胡更为精当。妇人不孕多虚，肝郁后虚者益虚，故重用白芍至一两，可大滋肝中之血，而后虚者不虚，郁者不郁也，如此燥中有润而肝舒，血足而郁尤易解也。当归性走而不守，顺应肝喜条达之特性，引血归经，使气血各有所归，气血得归，肝不郁也。且当归与白芍相配，二者纠其偏，动静结合，有通有荣，共奏养血补血之功。方中实脾用白术，再加茯苓以渗湿，两药相使为用，白术苦能燥湿，茯苓淡能利湿，一燥一渗，使水湿除而脾气健，脾气健运就能运化多余的水湿，显其平补平利之妙。傅氏用白术，不仅补脾益胃、健化中州，更在于其擅补任督而利腰脐，陈士铎释：“白术利腰脐之气，原是利肾中之湿也。湿去而腰脐自利矣，而且湿去而泻止，泻止而脾健。”《本草新编》言：“茯苓利腰脐之血”。白术配伍茯苓，腰脐之气与血均无积住之虞，任脉通而达带脉，带脉开而胞胎之门开也。牡丹皮活血之余可以凉散，调和于心、肝、肾之际，滋肾而清其肝中之木，使木不助心包之火。血行瘀散，木达风清，肝热自退也。血不妄行则冲任冲，血海盈则孕期可待矣。天花粉气寒，“禀天冬寒之水气”，能“退五脏郁热”，其苦寒可以清心火。郁火久之必伤津阴虚，花粉清润能补阴虚。丹皮花粉相伍，心肝君相之火上下两清；丹皮辛散，花粉通络，能通能散，则腰脐之气可利也。

傅氏在用药的炮制之法上用意颇深：酒炒香附增其行走经络之力，更开四经之郁；酒炒白芍降其酸敛之性，以防酸敛过度致肝郁更甚，增其调经柔肝之效；酒洗当归、丹皮则是借酒之能行能散，顺肝升散调达之性；白术土炒后辛味得制，守而不走，固泄利，迅速达到补中焦脾胃的作用，更增其入脾、健脾之性。傅氏认为肝郁多因虚，解郁慎用辛燥而重在“养阴血，健脾气”。审视全方，傅氏用药配伍以疏肝解郁为主，兼顾脾肾二脏，并且重视调理气血。正如傅氏所云：“此方之妙，解肝气之郁，宣脾气之困，而心肾之气亦因之俱舒，所以腰脐利而任、带通达，不必启胞胎之门，而胞胎自启。”

3 肝郁不孕的现代机理研究

3.1 肝郁与卵巢储备功能

卵巢储备功能，即评估卵巢中的剩余卵子数量、质量，女性的生殖潜能取决于良好的卵巢储备。心理应激可导致卵泡液中的脑源性神经营养因子（BDNF）、卵巢内局部调控因子生长分化因子-9 处于低水平状态，可能会改变卵巢的正常功能，降低卵细胞质量和生育能力[2]。一项包括576 名不孕女性的横断面研究[3]表明，不孕妇女的心理压力与抗缪勒氏管激素水平降低之间存在显著相关性。

3.2 肝郁与子宫内膜容受性

子宫内膜容受性（ER）指子宫内膜允许胚胎在子宫腔内进行定位、黏附、穿透、种植及着床的能力，约2/3的胚胎种植失败结局可归因于不良的子宫内膜因素[4]。子宫内膜厚度是评价ER 最经典、最广泛的指标，适宜的子宫内膜厚度是胚胎着床的重要条件，内膜过薄妊娠率会降低[5]。心理应激源可直接作用于子宫内膜的局部微环境，子宫内膜中的雌激素相关应激分子将在人体应激条件下影响子宫内膜的重塑，与压力相关的BDNF 亦在不同压力条件下对子宫内膜细胞的增殖起关键作用[6]。子宫内膜血流参数是预测ER 的可靠指标。心理应激对子宫内膜血流的影响与神经内分泌有关，压力会影响一氧化氮、乙酰胆碱和5-羟色胺的神经递质代谢，导致子宫内膜血流减少[7]。压力源刺激儿茶酚胺受体，导致血管收缩，从而减少子宫血流量；压力存在时，促肾上腺皮质激素释放激素升高，使雌激素水平下降、血管紧张素Ⅱ增加，促使子宫基底动脉和螺旋动脉收缩，从而增加外周血管压力，血流减少[8]；压力会导致持续的内皮细胞功能障碍，增加子宫内膜血管通透性，血管舒张功能下降，收缩增加，血容量减少。心理压力通过内分泌激素干扰子宫内膜的功能，一项研究表明[9]急性应激可通过抑制促性腺激素释放激素的分泌抑制HPO 轴，从而抑制垂体促黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）的释放，干扰卵泡期生殖激素的时间过程。

3.3 肝郁与辅助生殖技术

辅助生殖技术（ART）的发展为不孕患者带来了福音，但ART 是不孕症患者经历了长期治疗，寻求多种方法探求无果后的选择，且较低的妊娠率（鲜胚移植妊娠率为51.9%，冻融胚移植妊娠率为52.2%）[10]仍给不孕患者带来巨大的心理负担。接受体外受精（IVF）治疗的妇女在治疗期间、卵母细胞取回当天、胚胎转移期间及等待治疗结果的两周内，焦虑和抑郁程度升高[11]。前瞻性研究的荟萃分析表明[12]，心理应激与ART 降低临床妊娠率之间存在微小但具有统计学意义的关联；一项前瞻性研究表明[13]，在IVF 治疗中，生育压力会导致卵巢功能反应变差或卵母细胞数量减少。一项系统回顾[14]揭示了心理干预措施对接受IVF 夫妇的焦虑水平、怀孕率和婚姻功能具有积极作用。

4 开郁种玉汤的临床研究

4.1 原因不明的不孕症

张静[15]纳入90 例肝郁肾虚型不明原因不孕症患者，结果显示加减开郁种玉汤显著改善其中医症状，并可减轻患者生育压力、改善ER 指标及神经内分泌水平，临床妊娠率、持续妊娠率与期待疗法组相比有升高趋势，且加减开郁种玉汤联合团体心理治疗较单纯中药治疗可进一步减轻应激反应，改善ER 指标及神经内分泌指标，较期待疗法组妊娠结局显著改善。郑飞月[16]纳入64 例肝郁型不明原因不孕症患者，观察揿针联合开郁种玉汤治疗肝郁型不孕症的疗效，结果显示揿针联合开郁种玉汤能有效缓解患者肝郁症状，提高妊娠率。谭渊之[17]于经前期和行经期应用开郁种玉汤加减、经后期运用五子衍宗丸加减，配合针灸调经法治疗肝郁肾虚型不明原因不孕症患者9 个月后，患者经前烦躁易怒、精神抑郁、腰膝酸软、精神疲倦等方面明显好转，妊娠率67.5%，FSH、LH、睾酮指标和治疗前相比明显降低，雌二醇水平明显升高。

4.2 排卵障碍性不孕

班胜[18]纳入无排卵性肝郁肾虚不孕症患者50 例，试验组内服加减开郁种玉汤，对照组口服枸橼酸克罗米芬，结果显示在妊娠率、排卵率、基础体温、中医症状的改善方面，试验组均优于对照组，本方能显著改善患者临床症状，通过对HPO 调整，使生殖轴各方面达到动态平衡，从而促使卵泡的发育和排卵，提高受孕率。于晓妹[19]纳入60 例气滞肾虚型卵泡发育不良型不孕症患者，予开郁种玉汤加减配伍促排卵方药或促黄体方药，观察患者妊娠、有排卵、基础体温双相、黄体功能改善的总有效率为92.6%。翟瑞军[20]应用开郁种玉汤联合西药治疗肝郁肾虚型未破裂卵泡黄素化综合征，总有效率为97.2%。

4.3 体外受精-胚胎移植（IVF-ET）

丛慧芳等[21]研究证实了30 例患者应用IVF-ET 技术辅以开郁种玉汤治疗后，肝郁肾虚症状较前明显改善，前后对比有统计学意义。治疗组自然妊娠率及临床妊娠率明显提高，故可认为开郁种玉汤提高妊娠率的同时，可有效改善IVF-ET 过程中患者产生的焦虑症状，提高患者生活质量。