NODDI用于不同亚型帕金森患者脑细微结构的定量研究＊

唐 斌 贾文霄 丁 爽 李雪琪 索比努尔 亚库甫 帕哈提 吐逊江 邵 华

新疆医科大学第一附属医院影像中心(新疆 乌鲁木齐 830054)

帕金森病(PD)是一种发生在中老年人群中的进行性、慢性神经退行性疾病。该疾病的病理特征主要是黑质纹状体多巴胺能神经元的凋亡[1]，但这一特征只能解释部分症状，这种退化会加剧纹状体多巴胺能神经的丧失，同时极易合并大范围的黑质外病变[2]。典型的运动症状(MS)包括步态和平衡受限、运动迟缓、肌肉僵硬、静止性震颤等，核心症状为运动迟缓[3]，以及一些非运动症状(NMS)，如睡眠障碍、自主神经功能异常、心理障碍、认知功能障碍、感觉异常等[4-5]。帕金森病的临床表现具有很高的异质性，可以影响全身的多个系统，不同病人在临床表现、病程速度、预后方面皆有区别，表明存在不同的亚型，目前临床最常用的分型之一是：震颤型、僵直迟缓型和混合型[6-7]。因此了解不同亚型患者微结构方面的差异对于疾病的早期诊断和干预具有帮助以及为精准治疗提供依据。

目前临床上针对PD诊断进行了较为广泛的研究，比如之前研究的磁敏感相位偏移值有可能鉴别不同PD亚型[8]，以及通过磁共振成像的平均磁化率、灰质密度以及脑部灰质体积来区别早发型及晚发型PD[9]，但很少涉及NODDI成像对于PD不同亚型的鉴别价值。相较于传统的DTI型，NODDI是一种基于磁共振弥散成像(dMRI)技术发展起来的新型磁共振序列，可以评估神经轴突和树突的微结构复杂程度，从而获取神经纤维的形态学信息，其能够对组织微结构做出更为具体、更为直接地测量。此项研究的目的是探讨PD病人脑微结构变化及其同各亚型、病程发展之间的联系，从而在神经影像学方面为临床诊断不同亚型PD给予指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料搜集2021年10月至2023年2月期间在新疆医科大学第一附属医院神经内、外科临床确诊的原发性PD患者，共计29例，基于亚型上的区别，划分出2个组。分型依据[10]：平均震颤评分(即UPDRS 111-20、21合计值与7的相除值)与平均非震颤评分(即UPDRSⅢ-18、19、 22、27～31项合计值与12的相除值)，若病人平均震颤评分＞2倍的平均非震颤评分，属于震颤型；若病人平均非震颤评分＞2倍的平均震颤评分，属于僵直迟缓型。18人震颤为主型：女、男各8人、10人；年龄(60.588±10.823)岁。 僵直迟缓为主型(11例)：男 6例，女 5例；年龄(62.091±9.126)岁。两组基线数据未见显著差别(P＞0.05)，可展开比较分析。(见表1)。

表1 NODDI不同分型的一般临床资料

1.2 MRI扫描及图像后处理每个受试者都在Simens 3.0T MRI成像仪上使用20通道头颈线圈进行颅脑扫描。首先进行常规MRI扫描，包括T1WI、T2WI和T2WIFLAIR的轴位扫描。然后基于这些检查结果，进行轴位NODDI序列检查(包括前、后联合线与小脑下缘、顶叶)。NODDI扫描的参数设置为：TE=111.0ms，TR=3900ms，FOV=220×220mm，层间距为30%，矩阵128×128，层厚5mm，每层采集30个梯度方向(b=3000s/mm2)，采集时间为8min36s。将NODDI数据导出并传输至工作站。

将扫描得到的NODDI序列原始图像导出，在Matlab Toolbox内借助软件NODDI对所得DICOM文件实施后处理，同时完成向4dNIfTI文件的转换，并将其转化为功能参数值图像。然后，逐一将这些功能参数值图像导入到micron软件中，并利用多边形工具对感兴趣区(ROI)的两侧进行勾画。

图1-图4 患者，男，58岁，左侧下肢无力，伴左侧肢体僵硬6年。图1、图2分别代表黑质和红核层面的VIC和ODI图像；图3-4分别代表基底节区层面的VIC和ODI图像。

1.3 感兴趣区的分析及数据测量在参照为原始图像(b等于0)下，利用相应的软件，在各功能参数图像上使用多边形工具手动勾画出两侧黑质、尾状核、红核、壳核、丘脑底核、丘脑、苍白球、内侧苍白球背侧以及内侧苍白球腹侧的区域兴趣(ROI)，并记录NODDI参数神经突内体积分数(VIC)和神经突方向分散度(ODI)，同时计算其均值。两位具备MRI诊断经验的医生负责完成图像ROI区域的绘制工作，而另一位资深诊断医生负责评估所绘制的ROI区域，再统一ROI区，同时对各项参数的均值展开计算。

1.4 统计学分析对定量资料以均数±标准差表示，计数资料间(性别)的比较采用卡方检验，年龄比较采用t检验，统计分析基于R4.0.3软件，统计学显著性标准设为P＜0.05。独立样本t检验用于评估感兴趣区域的VIC、ODI值组间差异，用ROC曲线评估不同亚型核团VIC、ODI值诊断效能。根据多因素Logistic分析PD不同亚型的独立预测因子。

2 结 果

2.1 PD亚型感兴趣区核团NODDI参数值比较经过独立样本t检验，僵直迟缓型PD患者的尾状核、壳核、内侧苍白背侧、内侧苍白腹侧及丘脑中的VIC和ODI明显低于震颤型患者(P＜0.05)。僵直迟缓型PD患者苍白球VIC明显低于震颤型PD患者(P＜0.05)(见表2)

表2 PD不同临床亚型组各感兴趣区参数值

2.2 PD亚型诊断效能分析根据ROC分析结果显示，帕金森病患者右侧苍白球VIC值在诊断中表现出最佳的敏感性和特异性，具有最佳的诊断性能(详见图5)。同时，多因素分析结果表明，右侧苍白球VIC值是预测不同亚型帕金森病的最佳独立因素(详见表3)。

图5 NODDI参数对PD不同亚型诊断效能的ROC曲线

表3 PD不同亚型多因素Logistic分析结果

3 讨 论

PD是一种最常见的神经退行性疾病，其主要原因是黑质致密部缺失多巴胺能神经元，导致基底节核团神经元异常放电，扰乱基底节一丘脑一皮质环路[11]机能，由此见PD运动症状。然而，此环路功能异常仅能解释僵直迟缓型症状。 Helmich RC等人[12]发现静止性震颤与小脑一丘脑一皮质环路之间存在密切的联系。基底节的异常活动被认为是引发震颤的原因，而小脑一丘脑一皮质环路则对震颤的发生起到促进作用。上述环路也是脑深部电刺激术(DBS)等诸多疗法的作用靶点。多样化的MS与NMS表明PD存在异质性特点[13]。不同的PD亚型在病程发展、临床干预方案上有比较明显的区别。已有实验结果显示，僵直迟缓型患者疾病进展更快[14]、更易于出现痴呆[15]以及抑郁和认知损害症状[16]。所以，对于临床治疗而言，探明PD各运动亚型的潜在病机起着非常关键的作用。

NODDI[17]是一种新兴的磁共振显像方法，可以对神经细胞微结构进行量化的影像技术。与传统的张量扩散成像不同，N0DDI通过单独对脑脊液建模并模拟脑组织的三个隔室来测定轴突和树突微结构[18]，即经由估计神经突内容积比(ICVF)可掌握神经突密度(NDI)，通过估计神经突方向离散度(ODI)可了解神经突方向的离散状况[19]，使扩散成像技术的应用不仅限于白质，还可以延伸到灰质的微观结构。因此NODDI可以更加直观准确得反应脑组织的微结构变化。

本研究经由NODDI来分析不同亚型PD病人的脑细微特异性结构变化。僵直迟缓型PD的运动功能障碍模型是皮质-基底节-丘脑运动回路，而震颤型PD运动功能障碍的模型为基底节环路以及小脑一丘脑一皮质环路，基底节在这两个回路中起着核心作用。此次研究中基于此认知，经由NODDI成像测定PD病人黑质、尾状核、苍白球、壳核、丘脑底核等脑灰质核团结构变化情况。研究发现，脑灰质核团结构发生了细微的变化。

在基底节环路模型中，纹状体是基底节神经输入，PD患者黑质纹状体多巴胺减少，会对直接、间接通路[20]皆形成消极刺激，由此使得苍白球神经元活性减弱，对丘脑抑制减弱，从而产生震颤症状。本研究发现震颤型PD苍白球VIC低于僵硬型PD患者，可能震颤型PD患者苍白球神经元与神经突的变性与耗竭更为严重。另外，在ROC曲线当中，我们发现苍白球VIC显示出良好的诊断效能，同样多因素Logistic分析苍白球VIC也表现出最佳的预测因素，由此推断苍白球VIC有可能可以鉴别两种不同亚型PD患者，当然需要后续的大样本去验证。本研究发现，僵直迟缓型PD患者的尾状核、壳核、内侧苍白背侧、内侧苍白腹侧及丘脑中的VIC和ODI明显低于震颤型PD患者(P＜0.05)，提示僵直迟缓型PD患者多巴胺神经元变性及神经突减少较震颤型更明显。一致认为可通过壳核内的VIC较低来指示神经突起密度。根据以往的病理检查结果，发现减少的VIC与帕金森病的临床表现相符，即当出现PD的临床症状时，基底节多巴胺能细胞丢失量已达50%左右[21]。先前研究证明，壳核中多巴胺能神经元的丢失程度与帕金森病的发展呈负相关，和本研究结果一致，即僵直迟缓型PD较震颤型PD进展更快。僵直迟缓型PD患者内侧苍白球背侧及腹侧VIC低于震颤型PD患者，提示僵直迟缓型PD内侧苍白球嘴侧多巴胺能神经元丢失的数量显著高于震颤型PD，此结果与Rajput等[22]研究结果基本一致。僵直迟缓型PD患者的尾状核、壳核、内侧苍白背侧、内侧苍白腹侧及丘脑中ODI明显低于震颤型PD患者，另外，基于研究结果显示，基底节区的神经元退化指数(ODI)与帕金森病的病程和运动评分(即UPDRS-Ⅲ)呈负相关。通过使用多巴胺转运体(DAT)-SPECT技术评估黑质纹状体通路中多巴胺能投射的丢失和变化，研究发现疾病分期和病程与基底节区DAT-SPECT结合的减少呈负相关[23]。因此，基于与DAT-SPECT相似的结果，在对PD疾病进展进行评估方面，ODI可能具备一定价值。

本研究有所不足，诸如样本量偏少，在之后研究中应提高样本量，NODDI序列技术参数有待进一步优化，图像质量有待进一步提高。

总之，通过本次研究能够发现，经由NODDI区分僵直迟缓型PD病人与震颤型PD患者以期成为可能，NODDI参数对于脑深部灰质核团神经突起形态学变化测定的准确度、直观度更高，对掌握各亚型的病机与预后有利，在神经影像学方面为病人的个体化治疗给予指导。