老年患者术后谵妄术前预测的研究进展

高升润，李雨衡，李芸，李克忠，郑纪德，李琰

1 解放军第九六〇医院麻醉科，山东济南 250031；2 山东第一医科大学附属省立医院疼痛科，山东济南 250012；3 山东省公共卫生临床中心麻醉与围手术期医学中心，山东济南 250013

术后谵妄（POD）是手术后常见严重并发症，老年人居多，以急性注意力和认知障碍为主要表现，其病因不明，可致住院时间延长、围术期病死率增加、永久性认知障碍。研究表明，多达40%发生POD 的老年患者可被预防，但早期预测及干预措施的不足可造成其病程进展甚至导致严重后果［1］。术前及时筛查POD 高危人群，尽早发现并及时进行干预对逆转或减少POD 发生至关重要［2-3］。得益于完善的培训和教育体系，我国麻醉医师对POD 重要性认识较为充分，但在围术期POD 的预防与治疗方面仍然缺少明确的工作方案或行动准则［4］。麻醉医师应加强对POD 预测方面的了解。近年来，大量研究从相关评估筛查量表、现病史、生物标志物、影像学、神经电生理、大数据等方面对POD 的早期预测进行探索，现对其相关研究成果进行综述，以期为临床提供参考。

1 评估筛查量表

临床评估老年患者POD 的最常用工具为意识模糊评估法（CAM）和ICU 意识模糊评估法（CAMICU）。CAM 可应用于ICU、急诊等环境，已被证实是最有效的谵妄床旁诊断工具［5-6］。其主要从发病急剧和精神状态波动、注意力集中难度、思维混乱程度、意识水平改变等维度判断谵妄发生。符合前两条，并至少满足后两条中的1 条即可诊断谵妄。长期认知功能障碍与POD 风险呈显著正相关［7］，可于术前使用简易精神状态量表（MMSE）和简易认知量表（Mini-Cog）等工具筛查存在认知功能障碍的POD高危患者。MENZENBACH 等［8］根据术前常规数据如年龄、性别、体质量指数、ASA 分级、心脏危险指数、纽约心功能分级、代谢当量及手术风险等级和术前实验室检查数据等，建立并验证术前预测POD 适度评分，发现该评分在单独验证队列中具备良好预测价值，但用于POD 普筛需进一步验证。VACAS等［9］创建了POD 风险分层评分列线图，该工具在临床上易于使用，具有潜在准确识别POD 高危人群的实用价值。老年患者发生POD 的风险与抗胆碱能药物（DAP）暴露相关，临床上可以通过抗胆碱能风险量表（ARS）、抗胆碱能负荷评分（ABS）、抗胆碱能药物量表（ADS）等筛查POD 高危人群。ARS 包括49个DAP，从0（无或较低的抗胆碱能活性）评估到3（最高的抗胆碱能活性），可以衡量药物的抗胆碱能特性；ABS 包括56 个不同亚组的DAP，可以统计DAP 总和；ADS 量表对300 余种药物抗胆碱能活性进行了分类，赋分同ARS，它可以确定每个长期药物的水平及总结患者每种药物分数。HERRMANN等［10］研究证实，ARS 或ABS 测量的术前DAP 暴露与接受择期手术的老年患者的POD 独立相关。ARS中每增加一个点，发生POD的风险就会增加1.5倍。应用ABS 标准，每增加一个DAP，POD 的发生风险就会增加2.7倍。该研究首次使用ABS探索DAP对POD 的影响，发现与ARS 组相比，ABS 组发生POD的概率明显高于ARS 组。若患者服用ABS 所列56种药物中的一种，谵妄的发生率会高出2.7倍以上；接受一种或两种DAP，发生POD 风险从21.7%增加到42.3%。另有研究证实，ADS 可用于预测老年肿瘤患者POD 发生风险［11］。术前评估筛查量表在谵妄诊断及预测中的价值毋庸置疑，但其准确应用对操作人员专业要求较高，限制其在临床广泛应用。

2 现病史

POD 可发生于各年龄段，老年患者发生率较高，应关注其既往病史及持续用药情况，以期能够早发现POD 高危患者。有谵妄发病史、存在认知功能障碍及抑郁状态等老年患者应视为高危人群［12-13］。除高龄、颅内病变、焦虑、疼痛、睡眠障碍等，恶性肿瘤也被认为是谵妄发生的独立危险因素［14］。另有研究指出，非心血管手术患者的术前虚弱与POD 发生密切相关，握力也可作为结直肠癌手术患者发生POD 的预测指标［15］。术前脑卒中及非苯二氮䓬类催眠药物使用史、低钠血症等是老年患者脊柱外科手术POD 的高危因素［16］。DAP、阿片类药物（特别是哌替啶）、苯二氮䓬类药物、抗组胺药（尤其是苯海拉明）和多药治疗可能引发谵妄［17］。左氧氟沙星可导致严重神经系统并发症，术前使用史是POD 的高危因素［18］。了解患者现病史及既往史可简单筛选POD 高危人群。进一步结合大数据及计算机技术，开发出简单有效的预测工具应当是下一步研究的重点。

3 生物标志物

POD 的疾病表现各异，缺乏标准化检测手段，目前尚无公认的用于谵妄诊断的生物标志物，亦缺乏统一用于预测POD 的参考值标准。理想的谵妄生物标志物应具备以下特点：易获取，性状稳定，低成本，可在谵妄发生之前发现，高度敏感，能反映谵妄严重程度，不受生理影响，具有较高的有效性和特异性等［19］。多项研究表明，POD 患者的围术期某些生物标志物可呈异常表现，对POD 发生具有预测价值。

3.1 炎症相关标志物 围术期应激反应可造成炎症介质释放并破坏血脑屏障引起谵妄。研究发现，术前血液中较高水平的IL-6 与POD 发生密切相关，此外胰岛素样生长因子-1（IGF-1）降低、C 反应蛋白（CRP）升高均与择期腹部手术患者POD发生密切相关［20-22］。另有研究者证实，CRP 与白蛋白的比值（CAR）在心脏及髋部骨折手术患者的POD 预测中具有良好敏感度和特异度［23-24］。趋化因子CXCL13在中枢神经系统炎症与免疫反应中发挥重要作用，谢海辉等［25］发现，老年患者髋关节置换术后血清CXCL13 水平与POD 呈显著正相关。白细胞来源生物标志物血小板与淋巴细胞比值（PLR）以及血小板与白细胞比值（PWR）亦被应用于心脏手术POD 的预测，KOTFIS 等［26］发现接受心脏术发生POD 的患者在术前存在较低的PLR、PWR，且白细胞和CRP平均值偏高，PWR 是发生POD 的独立预测因子。THISAYAKORN 等［27］探讨了老年患者髋部骨折手术POD 与免疫炎症及血气生物标志物之间的关系，发现在校正年龄、中枢神经系统疾病、术中失血量、睡眠障碍和体质量指数后，PO2、白细胞计数、中性粒细胞百分比和中性粒细胞/淋巴细胞比值显著升高，平均血小板体积（MPV）降低与POD 相关，其严重程度与血小板数量和MPV 降低有关。精神运动障碍与较低的碳酸氢盐水平相关，与中枢神经系统疾病一起是POD 显著预测因素。血液细胞水平的相关炎性标志物成本低廉、获取方便，值得更进一步探索研究。

3.2 神经损伤标志物 α-突触核蛋白（α-syn）、S100β 蛋白、纤溶酶原激活剂抑制剂-1（PAI-1）等神经损伤标志物可协助预测POD 发生。研究证实，分布于脑脊液的α-syn 可参与多种神经退行性变，其异常积聚可导致认知功能障碍，在膝关节置换术患者中脑脊液α-syn 水平升高是POD 独立危险因素［28］。S-100β 升高与POD 严重程度相关，其水平降低可预测患者谵妄症状的恢复［29］。PAI-1 参与中枢神经系统炎症与神经损伤，有研究表明在术前至术后第1天血浆PAI-1水平一过性升高可以预测POD，具有显著的敏感性和准确性以及阴性预测值［30］。

3.3 胆碱能标志物 神经递质乙酰胆碱（ACh）动态平衡由乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BuChE）等维持，通过介导神经免疫反应对觉醒、认知等功能产生影响。影响其平衡可通过抑制神经免疫反应，导致神经炎症产生进而促进谵妄发生［31］。BOSANCIC 等［32］发现，老年腹部手术患者AChE、BuChE 活性降低导致ACh 积聚是POD 发生的高危因素。

3.4 其他 代谢组学技术已被应用于POD 相关标志物及发病机制的研究。对POD靶向代谢组学的分析显示，缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸生物合成，以及“柠檬酸循环”等能量代谢途径失调与POD发生均相关［33］，此技术可能成为POD预测研究的新方向。

4 影像学及神经电生理

术前影像学检查，可以评估患者脑血管储备能力、脑组织病变及其代谢水平等。影像学技术的进步使经颅多普勒超声（TCD）、磁共振成像（MRI）和磁共振波谱分析（MRS）、CT、脑电图（EEG）等技术均可无创且便捷地应用于POD筛查。

TCD 可测量颅底动脉血流动力学参数，评估颅内压、脑灌注及脑血管状况，已广泛应用于围麻醉期神经监测及POD 的预防。2021 年发表的一项临床研究对进行心肺转流（CPB）心脏手术的患者行术前TCD 检查，通过计算屏气指数（BHI）评估脑血管储备能力，发现患者脑血管储备能力下降可导致POD风险升高［34］。

MRI 检查所示的白质异常高信号（WMH）和灰质体积减少是POD 的高危因素。WMH 多见于老年人，由髓鞘脱落、损伤，小动脉硬化等多种因素引起，手术创伤所致的神经炎性反应、氧化应激等异常变化均可引起损伤加重并导致POD 的发生［35］。SHIOIRI等［36］通过MRI扩散张量成像技术，测量心脏手术患者大脑白质和双侧丘脑体现神经受损状况的定量指标FA 值，证实其降低与POD 相关。他们还通过另一项研究发现，排除年龄因素影响后，谵妄患者的颞叶、边缘叶灰质体积明显减少［37］。丘脑在认知功能调节中发挥重要作用。FISLAGE 等［38］对301 例计划手术且无认知功能障碍的老年患者（≥65 岁）进行MRI 检查并计算丘脑体积，术后使用CAM 等四种评估量表进行谵妄诊断，发现术前丘脑体积较大是POD 发生风险降低的预测因素。脑组织低灌注是谵妄发生的重要病理生理机制之一，围术期对脑组织血流灌注及代谢情况的观测与干预可协助降低POD 发生率，改善患者预后［39-40］。动脉自旋标记技术以动脉血水合氢离子作为内源性示踪剂协助脑组织灌注水平的测量，有望在谵妄预测中发挥重要作用。此外，静息态血氧水平依赖MRI 技术（BOLDMRI）、MRS技术可分别通过对耗氧量和代谢产物的监测预测脑灌注，并提示POD发生风险［41］。

头颅CT 检查可以精确显示脑组织结构情况，CT 检测提示的脑组织占位、脑血管疾病、脑组织体积密度等变化均可协助预测POD 发生。额顶叶与记忆、分析、注意力等大脑高级认知功能相关，颅脑CT 检查额顶叶存在占位等病变者，应及早预防或干预POD 损害［42］。王子等［43］发现存在大脑动脉粥样硬化等病变的心脏手术患者更易出现POD。

谵妄导致的生化紊乱可导致脑电变化，手持式快速EEG 设备能够在症状出现前通过电生理表现异常对谵妄做出预测［44］。谵妄易被漏诊，有研究者以EEG 信号为基础，开发了脑电图意识模糊评估方法严重度评分（E-CAM-S）工具，通过自动化分析对POD 发生进行评价。在一项回顾性研究中，研究者使用E-CAM-S分析373例精神状态改变的成年患者EEG 数据，发现该工具可准确预测POD，其准确性与临床访谈评估相仿［45］。KOCH 等［46］分析了EEG衍生参数与POD 发生的联系，发现术前EEG 边缘频率（SEF）较低、从术前状态过渡到无意识状态时EEG频率未下降，以及此两种状态下相关频段的脑电图功率较低等因素均可增加POD发生风险。

除单独应用影像与电生理技术预测POD 外，一项2021 年发表于英国麻醉学杂志（Br J Anaesth）的研究运用影像学及神经电生理技术预测POD 严重程度［47］，通过术前MRI 检查、术后EEGδ 功率变化的检测，发现术前大脑皮质厚度变薄、术后EEGδ 功率增加均可导致POD症状加剧。

影像学及电生理检测可以无创便捷地筛查POD 高危人群，但其适应证人群如何掌握，尚无统一标准。如何体现其预测价值，且不增加经济成本是当前难点。低成本及高效准确的影像学技术需要进一步开发。

5 大数据及智能化

大数据分析、计算机应用程序已被用于预测谵妄。开发机器学习模型预测POD 成为当前研究热点。WANG 等［48］收集术前、术中和术后变量的数据，通过R 进行统计分析，利用python 构建模型，将机器学习算法应用于微血管减压手术POD 的预测，该方法准确率达到96.7%，具备极佳的预测价值。有研究通过机器学习自动化模块提取围术期获得的电子数据，经运算筛选出年龄、术中出血量、麻醉时间、拔管时间、ICU 时间、MMSE 评分、查尔森合并症指数（CCI）、NLR 等8 项POD 相关因素，并建立逻辑回归、随机森林、极限梯度增强树、支持向量机算法等模型，进行全自动评分。经验证，逻辑回归模型可以体现围术期POD 风险变化程度，有助于POD 预测及合理干预［49］。另有学者基于网络及AI计算，结合谵妄预测危险因子开发了一款应用程序，该程序基于Ahituv的临床决策模型，包含四个模块：患者数据输入、输入患者谵妄危险因素预测结果、使用简版谵妄评估量表（S-CAM）进行谵妄评估、谵妄预防干预应用等，经验证该程序可显著提高谵妄预测能力［50］。大数据筛查及计算机技术在筛查POD 高危人群方面，已展现其独特优势。开发一款简单实用、高效准确、便于医务人员掌握操作的预测工具已成为当前的迫切需要。

6 小结与展望

POD 是围术期严重并发症，但临床上依然缺乏预测其发生的有效措施和客观指标。量表评判法对POD 预测的主观性较强，实验室检查、影像学及神经电生理等方法可以预测POD，但无公认客观标准，需结合各方面因素进行。POD 发生发展机制尚未明确，老年患者易感因素较多，早期发现并及时干预可以有效改善其预后，临床上迫切需要更加简明有效、方便快捷的方式来预测POD 发生。如何将评估筛查量表智能程序化或集成生物标志物检测、影像学检查或EEG、大数据分析等多种技术整合于医院临床信息系统中，开发新的预测工具更需进一步探索。

利益冲突声明所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明高升润：选题和文章撰写；李雨衡，李芸：文献查阅及整理；郑纪德，李琰：文献查阅和文章修订；李克忠：文章质量控制和审校