胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗肥胖性心肌病作用机制的研究进展

高姗，胡亭亭，周新丽

1 山东第一医科大学附属省立医院内分泌代谢病科，山东济南 250021；2 山东省糖尿病与代谢疾病临床医学研究中心 山东省内分泌与脂代谢重点实验室 山东省内分泌与代谢疾病防治工程实验室，山东济南 250021

我国对于肥胖的诊断标准为BMI≥28 kg/m2［1］，随着人们生活水平的提高，肥胖人口占比不断增加，发病人群趋于年轻化。肥胖是心血管疾病的重要独立危险因素，可显著增加心血管疾病的风险。长期肥胖不仅可引起心脏功能紊乱，还可能发展为肥胖性心肌病，严重者甚至可导致心力衰竭。GLP-1 受体激动剂（GLP-1 RA）作为治疗肥胖的手段，能够为患者带来多方面的益处。其不仅能够延缓胃排空、抑制食欲，而且根据多项关于肥胖人群的研究显示，GLP-1 RA 还能够影响心脏代谢危险因素，从而降低发生心血管事件的风险［2-4］。因此，GLP-1 RA治疗肥胖性心肌病的研究逐渐成为当前肥胖性心肌病研究的热点。本文结合国内外最新研究，从机制出发探讨GLP-1 RA对肥胖性心肌病的影响并进行综述，旨在为肥胖性心肌病的治疗提供坚实的理论依据，为临床实践提供科学指导。

1 肥胖性心肌病概述

肥胖性心肌病是由肥胖引起的心脏结构、功能和代谢异常所致［5］，并且不能用糖尿病、高血压、冠状动脉疾病或其他病因解释的心肌疾病［6］。其诊断具有复杂性，是与肥胖相关的直接和间接的病理生理因素相互作用的结果，其中炎症介导的心肌病发挥直接作用，而肥胖诱导的高血压、糖尿病和冠状动脉疾病则导致心肌病的间接发展［7］。在临床检查方面，缺乏敏感性和特异性的诊断工具来检测肥胖个体心肌病的存在。超声心动图被视为肥胖个体心肌评估的基石，是评估左心室最为常用的方法。而且，放射性核素心室造影、CT 和MRI 的应用也逐渐增多［6］。肥胖性心肌病的治疗主要着重于采取综合性的生活方式干预措施，包括健康饮食和适度的体力活动，以达到实现体质量减轻的目的［7］。研究表明，当体质量减轻超过20%时，可以观察到显著的左心室形态、质量和舒张功能的改善［6］。药物治疗方面，GLP-1 类似物和GIP/GLP-1 同源物被认为是肥胖性心肌病的主要候选物［8］，在疾病发展后期引起心力衰竭时，治疗药物还包括利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、洋地黄和β受体阻滞剂［6］。值得注意的是，与肥胖相关的合并症，包括睡眠障碍、高血压和糖尿病等，使肥胖性心肌病患者的治疗变得更加复杂化，针对每种合并症应当采取不同的治疗措施。尽管早期诊断并及时实施干预措施可以在一定程度上改善肥胖患者的心脏功能，但肥胖患者的心血管死亡风险仍然很高，需要引起重视。因此，进一步深入探索肥胖性心肌病的机制至关重要，并将推动新的治疗药物的开发。

2 GLP-RA治疗肥胖性心肌病的作用机制

2.1 减重 减重是超重或肥胖患者心血管疾病一级预防的关键策略。GLP-1 RA 的重要作用之一是减重，其中利拉鲁肽已被批准用于治疗肥胖症。最新研究显示，皮下注射2.4 mg 司美格鲁肽在减轻体质量方面相较其他GLP-1 RA 更为优越［9］。GLP-1 RA主要通过激活神经通路来发挥作用，包括减少食欲和饥饿感、延缓食物从胃中释放以及增加进食后的饱腹感，从而达到减轻体质量的效果。在中枢神经系统中，GLP-1 受体（GLP-1 R）位于下丘脑。小鼠模型的研究显示，利拉鲁肽可以直接刺激弓形核内的阿片促黑色素原/可卡因—安他非明转录调节肽神经元［10］，其中阿片促黑色素原通过释放阿黑皮素原的剪切产物促黑激素，减少食物摄入并增加能量消耗［11］。此外，瞬时受体电位经典亚家族成员5 亚基和腺嘌呤核苷三磷酸敏感性钾通道在利拉鲁肽的作用下，促使突触前γ-氨基丁酸的活性增加［11］，从而间接抑制了神经肽Y/刺鼠相关蛋白神经元的活性。这一过程能够增强饱腹感并减少饥饿感［10］。另外，尾部脑干是介导GLP-1 RA厌食作用的关键区域之一。在该区域，胆囊收缩素后区/孤立束神经元通过下丘脑室旁核或后脑臂旁核等多个投射路径实现降低食欲的目标［12］。GLP-1 RA 通过影响中枢神经系统的食欲和饱腹感调控，为患者提供了更为持久和系统性的体质量管理效果。研究表明，体质量减轻5%可以显著改善心脏代谢危险因素，包括降低收缩压和血浆甘油三酯水平，同时增加多器官胰岛素敏感性和β 细胞功能［10］。在临床试验中，GLP-1 RA表现出良好的耐受性，因此成为长期控制体质量和减轻患者出现严重健康风险的可靠选择。GLP-1 RA通过其调节体质量和改善代谢的特性，为肥胖性心肌病的综合治疗提供了有前景的方案。这一结果不仅强调了GLP-1 RA 在心血管健康管理中的潜在作用，而且为其在长期治疗中的应用奠定了可靠的科学基础。

2.2 抗氧化应激 在氧化应激的背景下，肥胖者由于辅因子（四氢生物蝶呤）的氧化而减少了血管扩张剂（如一氧化氮）的产生，导致一氧化氮的生物利用度降低，从而引发内皮功能障碍并损伤心肌细胞。此外，肥胖者心肌细胞内游离脂肪酸水平升高，加剧了脂肪酸的氧化过程，并持续干扰代谢平衡，从而促进氧化应激。在这一背景下，GLP-1 RA 展现出显著的抗氧化特性，在改善丙二醛、C-反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、脂联素、超氧化物歧化酶和脑钠肽前体等与氧化应激相关的有机化合物方面表现显著［13-14］，其通过减弱内皮一氧化氮合酶、s-谷硫基转移酶（内皮一氧化氮合酶解偶联指标）以及增加一氧化氮生物利用度来防止氧化应激［13］。通过调节氧化还原平衡，GLP-1 RA 有助于降低氧化应激对心脏和血管系统的不良影响。GLP-1 RA 在肥胖性心肌病的治疗中具有重要价值，因为抗氧化应激作用不仅有助于保护心脏细胞免受氧化损伤，还可能改善血管功能，减轻心血管疾病的发生风险。

肥胖者的心肌中，氧化应激的含氧代谢产物明显升高，这一现象主要与线粒体功能障碍有关。现有的研究揭示了线粒体功能障碍的多个方面，其中包括ATP 产生不足、线粒体动力学失调、活性代谢积聚以及线粒体自噬能力下降等，这些都在肥胖性心肌病的发生过程中起着独特的作用。WU 等［15］认为，利拉鲁肽能直接结合GLP-1 R，进而上调与线粒体健康相关的各种细胞内途径。这些途径不仅包括刺激线粒体融合和增加线粒体活性，还涉及到作为低密度脂蛋白受体-1和心肌细胞线粒体内活性氧之间的介质，调控低密度脂蛋白受体-1的活性，使低密度脂蛋白受体-1 凝集素样氧化，减弱线粒体中的活性氧并减少氧化应激［16］。这一过程可以在一定程度上缓解线粒体功能障碍，但并未改变肥胖者心肌中线粒体标志物的表达水平。另外，在肥胖者的心肌细胞中，线粒体活性氧可以激活核转录因子-κB 信号通路，进而使蛋白激酶C-α水平升高，进一步加重氧化应激。然而，GLP-1 RA 可以通过抑制蛋白激酶C-α的产生和核转录因子-κB信号传导，同时激活抗氧化基因（如核转录因子红系2 相关因子2）以及上调保护性抗氧化酶（如超氧化物歧化酶和过氧化氢酶），从而防止心肌细胞的氧化损伤［17］。尽管已有研究揭示了GLP-1 RA 在肥胖患者心肌中氧化应激的作用机制，但直接证据仍然较少。因此，需要进一步的实验和研究来阐明GLP-1 RA 在肥胖者心肌氧化应激中的确切作用。

2.3 抑制炎症 肥胖者脂肪细胞增大，导致缺氧和活性氧的产生，从而引发心肌慢性炎症。其特征是巨噬细胞过度活化和M1 型巨噬细胞极化加速［18］。M1 型巨噬细胞主要依赖糖酵解代谢途径，而M2 型巨噬细胞则主要依靠三羧酸循环和氧化磷酸化代谢途径。促炎性M1 表型与抗炎性M2 表型之间的极化失衡，会进一步促进心肌过度炎症和损伤。巨噬细胞释放促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α、白介素-1β 和白介素-6），激活丝裂原活化蛋白激酶和核转录因子-κB 信号通路，并抑制邻近心肌细胞中的丝氨酸/苏氨酸激酶—雷帕霉素靶蛋白通路，破坏M1/M2稳态，扰乱了M1/M2稳态平衡并加剧了心肌内的炎性反应［19］。肥胖小鼠在缺氧条件下，低氧诱导因子-1α 的近端启动子与197/188 碱基对处一个核转录因子-κB 结合位点相结合，增加核转录因子-κB 的活性，并增强炎症反应［18］。

GLP-1 RA 通过调节活性氧和氧化低密度脂蛋白介导的巨噬细胞表型分化来影响它们的功能。在这一过程中，GLP-1 RA 促使巨噬细胞向抗炎模式（即M2 型）转变，使M1/M2 巨噬细胞达到平衡，并抑制了相关的炎性细胞因子表达，包括单核细胞化学引诱蛋白-1 和肿瘤坏死因子-α［20］，可能通过干预炎症信号通路，减轻巨噬细胞释放的促炎细胞因子，有助于恢复炎症平衡。多项针对肥胖大鼠进行的实验显示，GLP-1 RA 不仅能够抑制血管黏附分子及内皮黏附分子引起的炎症级联反应，减少动脉粥样硬化细胞因子以及单核细胞对内皮细胞的黏附、核转录因子-κB 和晚期糖基化终末产物受体活化等多方面基因表达水平，而且还能激活环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶和腺苷酸依赖性蛋白激酶两种重要信号通路。在内皮屏障以及单核趋向上，GLP-1 RA 具有显著的消除或减轻作用。此外，利拉鲁肽还可抑制早期炎症级联白介素-1β 的产生水平，通过标志物（如CD68蛋白表达和CD细胞密度切片）的观察发现，其还显著抑制了心肌中的巨噬细胞浸润［21］，从而减轻了炎症反应。炎症反应对心肌健康有潜在威胁，GLP-1 RA 通过其抗炎机制不仅改善了动脉粥样硬化的进程，而且有助于缓解内皮功能障碍。这一抗炎效应为GLP-1 RA 在治疗肥胖性心肌病中的应用提供了有力的理论支持。

2.4 改善微循环 心肌微血管系统在心肌供血中发挥关键作用，包括输送氧气、营养及激素，以及调节组织灌注，从而调控心肌功能。研究表明，肥胖显著增加了发生微血管功能障碍的风险，其病理生理学基础与内皮功能障碍有关，导致了肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）失调以及脂肪细胞释放游离脂肪酸与瘦素相关的肾上腺素增加，进一步刺激交感神经活性。同时，一氧化氮途径和内皮素-1系统之间存在不平衡现象，导致内皮依赖性血管舒张损害，内皮细胞释放强有力的血管收缩因子如内皮素-1，从而引发微血管狭窄［22］。这一过程进一步加重心肌损害，同时增加了肥胖者患心肌病的风险。在肥胖的受试者中，急性输注GLP-1 能够促使心肌微血管血流量增加高达40%［24］，从而有效地改善肥胖状态下心肌的健康状况。这一积极效应的实现，有赖于GLP-1对心肌灌注的促进作用，它使得心肌能够得到更多的血液供应，进而维护了心肌的健康。GLP-1 RA 具有引起微血管系统舒张的作用，能够增加心肌内皮细胞交换表面积，有效输送氧气、激素（如胰岛素、胰高血糖素等）和营养物质至心肌细胞［23］，以提高组织灌注。此外，GLP-1 RA 还能引起导管动脉的扩张，增加组织总血流量。在肥胖大鼠进行的动物实验中，SUKUMARAN 等［21］通过蛋白质印迹检测方法观察到，利拉鲁肽不仅减少了亚硝化应激和内皮素-1 的产生，还增加磷酸化和硝酸盐生成。这一效应改善了小动脉扩张情况，提高了血管内皮生长因子蛋白水平，促进了心血管新生并激活内皮一氧化氮合酶，通过降低内皮素-1 蛋白含量以预防微血管中一氧化氮水平的下降，提高了一氧化氮的生物利用度，从而舒张微血管并增加微循环血流量。肥胖者的微血管灌注显著改善，对全身各器官的健康及功能具有至关重要的影响。通过促进微血管灌注，GLP-1 RA 可能有助于改善心肌的氧气和营养供应，从而对肥胖性心肌病的防治产生积极影响。

2.5 抗纤维化 心肌纤维化是心室重塑的主要表现，其特征在于心肌内成纤维细胞过度合成细胞外基质成分（ECM），尤其是胶原蛋白。肥胖者的心肌ECM 产生显著增加，促进了间质胶原在心肌中的沉积［24］。多种机制协同作用，如RAAS 活性增强、交感神经系统过度激活、全身炎症和缺氧、利钠肽水平降低、高胰岛素血症和高蛋白血症等，共同促进了心肌纤维化的形成［25］。其中，RASS的主要生物活性肽产物是血管紧张素Ⅱ，通过激活血管紧张素Ⅱ中1 型和2 型受体，诱导或消除心肌纤维化反应。血管紧张素Ⅱ与血管紧张素Ⅱ受体相互作用，诱导间质胶原沉积并引发心肌纤维化。

在一项随机对照试验中，AHMAD 等［26］对61 例2型糖尿病和肥胖成人进行了为期26周的利拉鲁肽治疗，发现了循环浓度更高的血管内皮生长因子和基质细胞衍生因子-1α，证实GLP-1 RA 有利于改善心室重塑。GLP-1 RA 对心肌纤维化的影响是多方面的，主要通过抑制RASS 活性来减轻ECM 异常重构，从而改善心肌结构［27］。利拉鲁肽通过拮抗1 型受体和刺激2型受体的双重作用，在下调1型受体表达和上调2型受体表达方面发挥作用。同时还能抑制血管紧张素Ⅱ/一氧化氮X4/活性氧的级联反应等相关信号通路，减弱尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4/烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、细胞黏附分子-1 和单核细胞趋化蛋白-1 的表达，增强内皮一氧化氮合酶的表达［24］，这一作用抑制了肌成纤维细胞的增殖，减少了转化生长因子-β1 介导的胶原沉积［13］，在改善心肌功能和防止结构异常变异方面发挥作用。最近的研究显示，GLP-1 RA 通过其抗炎特性对心脏纤维化具有抑制作用，包括改善氧化应激、抑制巨噬细胞活化、阻断内皮向间充质转化以及调节血管紧张素Ⅱ系统［27］。在心肌纤维化模型中，GLP-1 RA 通过降低促炎趋化因子如核转录因子-κB 的信号传导、减少心肌成纤维细胞中活性氧水平、下调细胞黏附分子1和血管细胞黏附分子1的激活，并调节基质金属蛋白酶和金属蛋白酶组织抑制剂的表达，减少ECM 蛋白沉积［27］，这一机制改善了心肌舒张功能、增加心肌供血量，并缓解了心脏重塑，对于改善心肌纤维化方面发挥了显著作用。尽管GLP-1 RA 在心肌保护中的潜在机制尚未完全阐明，其他抗纤维化机制仍需进一步证实。

3 未来与展望

GLP-1 RA 在保护心肌细胞方面展现出多种效应，包括减少氧化应激和炎症反应、改善线粒体功能以及抑制纤维化等，同时还能延缓动脉粥样硬化进程。过去的研究支持进一步在临床上探索GLP-1 RA在肥胖诱导的心血管疾病中的潜在治疗作用，并有望提供更多证据，支持其对肥胖者心血管系统的积极效果并降低相关病死率。虽然需要更多的研究来明确GLP-1 RA 在无2 型糖尿病人群中对体质量减轻和心血管益处的影响，但这些药物为超重或肥胖患者提供了一种治疗选择，特别是在心血管疾病高风险患者中。如果研究证实GLP-1 RA 能有效降低肥胖患者心血管疾病的发病风险，无论其2 型糖尿病状况如何，将为新的治疗模式奠定基础［4］。尽管GLP-1 RA已广泛用于临床治疗，但对肥胖性心肌病的基础研究仍匮乏，需要更多的研究来深入探索和验证其具体的作用机制。总体而言，GLP-1 RA 在预防与治疗肥胖性心肌病的过程中展现出很高的潜力和广泛的前景，有望在未来的治疗中涵盖更广泛的肥胖相关疾病。

利益冲突声明所有作者声明不存在利益冲突

作者贡献声明高姗：选题和文章撰写；胡亭亭：文献查阅及整理；周新丽：论文审查确定和修改论文