6例免疫检查点抑制剂相关性结肠炎的临床特征分析

卢 璐,冯 煜,阎 良*

0 引言

免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitor,ICI)是一种新型的抗肿瘤药物,目前已被批准应用于多种恶性肿瘤的治疗,主要包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(Cytotoxic T lymphocyte antigen 4,CTLA-4)抑制剂及程序性死亡受体-1(Programmed death-1,PD-1)及其配体 (Programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制剂。该类药物通过阻断CTLA-4和PD-1/PD-L1与相应受体结合,增强T淋巴细胞活性,激活机体免疫识别并清除免疫逃逸的肿瘤细胞,从而发挥抗肿瘤作用[1-2]。由于正常组织和肿瘤细胞存在同源抗原或抗原表位,所以当T细胞被活化后,正常组织也可能会受到免疫损伤,从而出现包括皮肤、黏膜、甲状腺、胃肠道、肝脏、肺及心脏等系统不同程度的免疫相关不良事件(Immune-related adverse events,irAEs)[3],导致患者治疗终止,甚至危及生命。结肠是irAEs较常见的靶器官之一,患者可出现腹泻及结肠炎相关的临床表现。

本研究拟通过收集上海中医药大学附属曙光医院6例ICI相关性结肠炎患者的临床资料,分析并总结ICI相关性结肠炎的病程特点、临床表现、内镜及组织学特点、治疗方法以及患者预后转归情况,为ICI相关性结肠炎的诊断和治疗提供临床经验。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本课题组回顾性收集了2021年1月至2022年2月于上海中医药大学附属曙光医院诊治的ICI相关性结肠炎患者6例,运用临床流行病学研究方法,分别采集患者的信息,包括患者的年龄、性别、原发肿瘤类型及分期、ICI治疗启动至相关结肠炎发病的时间、结肠炎的临床及内镜表现、严重程度分级、治疗方法及相关预后情况。所有病例具备完整的门诊及住院病历。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:①年龄≥18岁;②经病理检查诊断为恶性肿瘤,且在结肠炎起病前有ICI药物治疗史;③所有病例均符合我国《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南(2023版)》[4]中ICI相关性结肠炎的诊断标准(包括用药史、实验室检查、内镜和组织学表现)。排除标准:患者原发肿瘤消化道转移、放射性肠炎、缺血性肠炎、感染性肠炎、炎症性肠病或存在导致肠炎的其他原发疾病。

1.3 观察指标

1.3.1 ICI相关性结肠炎严重程度分级及相应治疗方案 根据我国ICI相关的毒性管理指南[4],将ICI相关性结肠炎分为4级,并予治疗方案推荐。见表1。

表1 免疫检查点抑制剂相关性结肠炎的分级管理

1.3.2 ICI 相关性结肠炎分型 参照2005年蒙特利尔分类法(The Montreal classification)[5]确定肠道病变范围,分别为直肠型(E1)、左半结肠型(E2)、广泛结肠型(E3)。

2 结果

2.1 研究对象的一般情况及ICI相关性结肠炎起病情况 6例患者中男性5例,女性1例,ICI相关性结肠炎诊断年龄为48～70岁;其中小细胞肺癌IV期4例,肾透明细胞癌IIa期2例。6例患者在接受2～6次抗PD-1/PD-L1疗程后,出现ICI相关性结肠炎,中位疗程为4.1个;首次接受抗PD-1/PD-L1治疗至ICI相关结肠炎起病时间为14～84 d,中位时间为53 d。6例患者中有4例小细胞肺癌患者接受抗PD-1/PD-L1联合化疗,肾透明细胞癌患者则仅接受抗PD-1单药治疗。3例患者经肿瘤免疫治疗后病情部分缓解,2例患者病情稳定,1例患者用药14 d后,即出现4级ICI相关性结肠炎而死亡,故未评估肿瘤疗效。

2.2 研究对象ICI相关性结肠炎临床表现和内镜及病理表现 所纳入的6例患者中,2级ICI相关性结肠炎4例,均为E2型,3级、4级各1例,均为E3型。患者的症状主要是腹泻(6/6例)、腹痛(3/6例)、黏液血便(5/6例)。6例患者均在出现症状后行结肠镜检查,并行多部位组织活检。患者结肠镜下主要表现为弥漫而连续性的黏膜糜烂、充血水肿(图1A、1B),2例3～4级ICI相关性结肠炎患者镜下可见多发不规则溃疡(图1C、图1D)。黏膜活检病理均表现为黏膜活动性炎症伴隐窝炎、隐窝脓肿、隐窝扭曲、分支,部分腺上皮低级别上皮内瘤变。1例4级ICI相关性结肠炎病理活检除上述表现外,还在多部位肠黏膜见局部脓性渗出及大片坏死,黏膜间质出血水肿明显,伴有隐窝萎缩或隐窝破溃、黏液潴留(图2)。

图1 免疫检查点抑制剂相关性结肠炎患者结肠镜下表现

图2 免疫检查点抑制剂相关性结肠炎患者结肠组织苏木精-伊红染色表现

2.3 研究对象ICI相关性结肠炎治疗及预后情况 所纳入的6例患者完成结肠镜检查后均接受了糖皮质激素治疗,4例2级ICI相关性结肠炎患者予口服泼尼松[0.75 mg/(kg·d)]联合美沙拉嗪肠溶片(3 g/d)。4例患者均在1个月后临床症状缓解,并将泼尼松规范减停,3个月后复查肠镜达到黏膜愈合,停服美沙拉嗪肠溶片。2例3～4级ICI相关性结肠炎患者,经静脉使用甲基泼尼松龙[1 mg/(kg·d)]3 d,临床应答不佳,升级为IFX(5 mg/kg)治疗。其中1例3级ICI相关性结肠炎患者经3次IFX治疗后临床症状缓解,并继续服用美沙拉嗪肠溶片3 g/d,3个月后症状缓解,复查结肠镜提示结肠黏膜基本愈合。另外1例4级ICI相关结肠炎患者接受首次IFX治疗后,便血、腹痛无明显好转,于第5天接受第2次IFX治疗,但仍无明显应答,患者终因失血性休克死亡。6例患者均未再重启ICI治疗。(见表2)。

表2 6例免疫检查点抑制剂相关性结肠炎患者临床症状、结肠镜检结果、治疗及预后

3 讨论

ICIs的应用显著改善了恶性肿瘤患者的病程和生存率,尤其是小细胞肺癌、肾细胞癌和黑色素瘤患者[6-9]。虽然ICI在增强抗肿瘤T细胞活性方面功效卓越,但它同时也增加了肠道T细胞抗原活性、炎症因子水平以及肠道自身抗体,从而造成自身免疫反应的发生。结肠是irAEs最常见的靶器官之一,患者可表现为腹泻及结肠炎相关的临床表现。ICI相关性结肠炎可迅速发展为中毒性巨结肠、肠穿孔以及下消化道大出血,导致患者死亡[10-12],是最严重的与临床相关的irAEs。对于此类患者,医师应尽早给予甄别和评估,必要时需多学科共同参与。

本研究旨在通过小规模病例报道,提高临床医生对ICI相关结肠炎的认识,为此类疾病的诊疗提供经验,并为推行大规模研究奠定基础。本研究中的4例2级ICI相关结肠炎患者在停止ICI药物并口服泼尼松联合美沙拉嗪肠溶片后,病情缓解。1例3级ICI相关性结肠炎患者,经甲基泼尼松龙治疗后症状未能好转,及时转化为IFX后病情缓解。1例4级ICI相关性结肠炎患者,应用泼尼松龙72 h无临床缓解,转化为IFX并加速诱导亦无应答,患者拒绝结肠切除手术而死亡。

ICI相关性结肠炎的诊断,首先应考虑患者的临床表现及既往用药和药物使用时间。正在或既往使用ICI,特别是用药5～10周内的患者,若出现腹泻或结肠炎等表现,均应高度警惕ICI相关结肠炎的发生。对于临床疑诊患者,除了血常规、肝肾功能、血沉等常规检查外,应对其粪便进行病原学排查,排除艰难梭状芽孢杆菌、真菌、寄生虫等导致的感染性肠炎后,尽早完善内镜和组织学检查[13]。ICI所致的结肠炎内镜下表现与炎症性肠病(Inflammatory bowel disease,IBD)相似,常有黏膜散在或弥漫分布的充血水肿、红斑、血管纹理消失、炎性渗出、自发性出血或深大溃疡等表现。组织学表现为黏膜固有层的急慢性炎症,包括中性粒细胞浸润、隐窝炎和隐窝脓肿,部分患者可见隐窝上皮细胞凋亡。此外,组织学检查亦有助于巨细胞病毒和EB病毒的检出,以除外患者合并有肠道机会性感染。腹部影像学检查对诊断肠炎的灵敏度和特异度均较低,因此,常用于排查肠道穿孔、脓肿、中毒性巨结肠等并发症[14]。

ICI相关性结肠炎的治疗应依据患者症状严重程度给予分层治疗。对于1级肠炎或轻度腹泻的患者可继续ICI治疗,并采取对症治疗。2级肠炎或腹泻患者,停用ICI,可考虑口服泼尼松1 mg/(kg·d)。3级肠炎或腹泻患者停用ICI并静脉注射甲基泼尼松龙2 mg/(kg·d),观察3～5 d,治疗有效者可改为口服泼尼松,并在6～8周内逐步减量至停药。对于甲基泼尼松龙治疗应答不理想的患者,可按4级肠炎或腹泻患者治疗,给予IFX 5 mg/kg治疗,并警惕下消化道大出血、肠道穿孔等并发症的发生[15]。目前病例报道的IFX治疗的总体应答率约为81%,中位应答时间为2～14 d。IFX作为一种抗肿瘤坏死因子的生物制剂,能有效抑制炎症细胞因子而发挥抗炎及免疫抑制的作用,从而获得更高的肠道黏膜愈合率。多项研究表明,IFX能缩短ICIs中重度肠炎患者临床症状诱导缓解时间,有效减少糖皮质激素长期使用所造成的感染风险,且不影响癌症患者的总生存期[16]。然而,与糖皮质激素相比,IFX的价格相对高昂,用药时仍需充分考虑费用-效益比问题。维得利珠单抗(Vedolizumab)作为一种肠道选择性生物制剂,具有较好的安全性,也可用于ICI相关肠炎的治疗[17]。近年来,有个案报道采用乌司奴单抗(Ustekinumab)和托法替布(Tofacitinib)治疗难治性ICI相关性肠炎有效,其或能成为糖皮质激素依赖患者的替代治疗[18-19]。此外,粪菌移植(Fecal microbiota transplantation,FMT)在治疗ICI相关肠炎方面的临床数据比较有限,且存在一定的风险和不确定性,需要在严格的医疗监控下进行[20-21]。

接受ICI的患者中,近1/3会出现胃肠道相关不良反应。对于此类患者应对腹泻和肠道出血给予及时的分级评估和治疗,以防其出现肠道穿孔、死亡等致死性并发症。早期结肠镜检查、内镜下活组织检查对诊断和预后都极为重要。当静脉注射糖皮质激素应答不佳时,应在病程早期转换为生物制剂治疗,以获得更好的疗效。本研究为单中心、小样本的回顾性研究,其研究结果存在一定的局限性。应进一步开展大样本量、多中心的前瞻性队列研究,为ICI相关结肠炎的诊断和治疗提供更多的循证医学证据,同时对该病的病理生理学及其与肠道微生物间的关系进行深入研究,以期能找到预测性的生物标志物。