多参数MRI在鼻咽癌疗效评估及预后预测中的研究进展

任欢欢，刘代洪，黄俊浩，张久权

作者单位：重庆大学附属肿瘤医院影像科，重庆 400030

0 前言

鼻咽癌具有显著的地理分布特点，在中国南部和东南亚尤为常见[1]。超过75%的新诊断病例处于局部晚期[2]。对多数Ⅲ～Ⅳ期的鼻咽癌患者，同步放化疗是主要治疗方式，在此基础上联合诱导化疗有利于进一步降低失败风险[3-5]。即便如此，由于对某些治疗不敏感，部分局部晚期鼻咽癌患者仍可能发生局部控制失败（即残留或复发）[6]，故早期治疗反应与个体化治疗计划密切相关。目前，实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）作为临床疗效评价的标准，不能提供定量的预测指标[7]，且因其为一种回顾性的评价方法，故存在一定的滞后性[8]。鼻咽癌的治疗决策和预后高度依赖于肿瘤-淋巴结-转移（tumor-node-metastasis,TNM）分期系统，但它只能反映解剖信息，无法提供肿瘤微观状态及患者整体肿瘤负荷的信息。因此，及时评估疗效及预测预后可帮助医生优化治疗方案，提高患者生存率，并改善生活质量[9]。

多参数MRI可提供肿瘤的解剖、功能和代谢信息，为临床指导鼻咽癌治疗决策提供有力依据[10]。此外，基于MRI 数据通过人工智能方法建立的模型亦为准确、高效、动态监测疗效及预测预后提供可能[11]。但目前关于全面评估鼻咽癌患者诱导化疗或诱导化疗联合同步放化疗后的疗效及生存预后的内容尚未报道。本文系统梳理了多参数MRI在鼻咽癌疗效及预后评估中的应用进展，并对未来研究方向进行展望，以期为鼻咽癌疗效及预后预测精准评估提供帮助。

1 多参数MRI对鼻咽癌疗效的评估

调强放疗合并诱导或同步化疗使鼻咽癌患者获得显著的生存益处，但仍有患者对治疗不敏感，从而延误治疗时间，增加医疗负担，故需要对治疗反应进行及时评价。目前主要参照RECIST 1.1在治疗后进行疗效评价[8]，但无法在早期指导治疗，只有治疗前的疗效预测才可对治疗方案及时优化。

1.1 对诱导化疗的疗效评估

在根治性放疗前给予诱导化疗，已被证明是减少局部晚期鼻咽癌治疗失败的有效方法[12]，但部分患者可能对诱导化疗不敏感，另外诱导化疗可能带来显著副反应，降低患者依从性，进而削弱疗效[12]，故治疗前若能筛选出适合诱导化疗方案的患者，将具有重要意义。

既往研究根据RECIST 1.1将局部晚期鼻咽癌患者诱导化疗后的疗效分为有效组（完全缓解、部分缓解）及无效组（疾病稳定、疾病进展），基于不同类型基线数据及建模方法探索MRI 技术在疗效预测中的作用。PIAO 等[13]基于增强MRI 的组学特征建立预测模型，在验证集中ROC 曲线下面积（area under the curve, AUC）为0.905，且该模型的敏感度及特异度均较高。因部分临床信息亦可为预测疗效提供重要依据，故有研究联合治疗前MRI常规图像和临床因素共同建立预测模型。JIANG等[14]的研究基于以上两类数据构建了列线图模型，其效能优于TNM分期和仅基于MRI 组学特征的模型，并且研究者制作在线网页，方便临床应用。基于与上述相同的数据类型，LIAO等[15]则用逆向神经网络建立模型，发现该模型比列线图模型效能高，提示机器学习可以更好地融合不同类型数据，建立非线性模型。除以上基于常规MRI参数的研究，也有研究用功能MRI的定量参数反映诱导化疗的疗效。ZHAO等[16]联合扩散加权成像、扩散峰度成像、体素内不相干运动扩散加权成像（intravoxel incoherent motion diffusion-weighted imaging,IVIM-DWI）及动态增强MRI 的定量参数来评价疗效，结果发现诱导化疗后拟合了4 个参数[治疗前表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）、平均扩散系数、平均峰度及真扩散系数]的新预测因子AUC 高达0.912，但相比于该预测因子，治疗前ADC值的效能虽略低（AUC=0.885），但其测量更快速，便于广泛应用。

以上研究证实常规的MRI 图像及临床资料均可为诱导化疗的疗效评估提供重要信息，建立的传统模型和机器学习模型均比单独的肿瘤分期对疗效评价的效能更高且泛化性更好，但机器学习可能更适合建立复杂模型；同时功能MRI数据亦可为疗效评估提供附加信息。

1.2 对同步放化疗或诱导化疗加同步放化疗的疗效评估

局部晚期鼻咽癌患者在诱导化疗后就进入同步放化疗阶段，尽管多数患者可从中获益，但仍有30%的患者因肿瘤的异质性而疗效欠佳[1,3,17]，故若能预测同步放化疗后疗效即可早期选择适宜患者，减少不适宜患者的医疗负担和不良反应[18]。

研究发现MRI 检查的各种图像或定量参数均可对放化疗后鼻咽癌患者的疗效进行评估。有研究根据放化疗结束后6 个月的MRI 表现判断治疗反应（分为完全缓解组和非完全缓解组），研究者仅基于IVIM-DWI 的组学特征建立预测模型[19]。另有研究结合IVIM-DWI与临床特征（临床分期、年龄、性别、EB病毒DNA）建立预测鼻咽癌治疗反应的列线图[20]。除扩散加权成像外，酰胺质子转移加权成像亦可反映分子变化，但有研究发现后者对诱导化疗疗效的评估无辅助作用[21]。目前该研究结果尚存争议，需进一步验证。鼻咽癌治疗后既有分子水平的改变，也伴随血流状态的改变。研究发现治疗前三维伪连续动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）得到的肿瘤血流量可判断治疗是否有效，其最佳截止值是103.68 mL/（100 g·min）[22]，研究还发现不同标记延迟时间对肿瘤血流量评价有差异，后续研究可扩大样本量进行验证。除肿瘤本身，颈部转移淋巴结的MRI 组学特征也可评价疗效。XU 等[23]基于治疗前颈部转移淋巴结的MRI组学特征、血小板与淋巴细胞比值及肿瘤体积建立的预测模型AUC 为0.927，且该模型的敏感度较高，借助该模型临床医生可初步了解淋巴结对治疗的反应，并可指导治疗方案。由此可知，常规或功能MRI数据可判断放化疗后的疗效，但以上研究判断疗效的方式不同，故首先要统一疗效判定方法；其次，以上研究样本量小且来自同一中心，未来研究需要更大样本量验证模型的稳定性和泛化性；第三，多维数据（如血常规、反映肿瘤本身及淋巴结的特征及血供等参数）可一并纳入，以提供更多信息。

有研究者纳入治疗前后不同时间的数据建立预测模型，使模型获得更丰富的时间维度的信息，该研究把治疗反应分为完全缓解组和非完全缓解组，根据治疗前后ADC 绝对值及差值来预测疗效[24]，通过肿瘤内的分子扩散变化反映疗效。有研究发现肿瘤的血流量也因治疗而改变，研究者根据同步放化疗前后ASL 检查来探讨这一问题，发现治疗前肿瘤血流量、治疗后1个月肿瘤血流量和两者之差在部分缓解组和疾病稳定组之间差异均有统计学意义（P＜0.01）[25]，但该研究仅探讨肿瘤本身血流量的变化。CAO 等[26]的研究同时关注到肿瘤本身和颈部转移淋巴结血流量的改变对疗效预测的贡献，研究者把疗效分为完全缓解和部分缓解组，然后利用ASL计算治疗前后肿瘤及颈部转移淋巴结的血流量的绝对值和差值是否可提示治疗后响应，结果显示总血流量降低是影响原发灶（P＜0.001）和转移性淋巴结（P＜0.001）放疗疗效的独立指标。除MRI定量参数，不同时间点MRI 组学特征的改变对疗效评价也有重要价值。XI等[27]基于基线MRI组学特征和治疗前后MRI Delta组学特征建立模型判断治疗是否有效，发现基于Delta组学模型在独立外部验证集的效能较高，说明模型的泛化性好，可一定程度扩大使用范围。这些研究证实治疗前后两个时间点的影像信息可进行准确疗效评估，其中最重要的是治疗前后的差值，但限制其应用的主要原因是目前研究对疗效判断的方法不同，且不同研究中患者第二次检查时间点不一致，故此类研究需要统一疗效评估标准并控制纳入对象的异质性。

2 多参数MRI对鼻咽癌生存预后的预测

尽管已经证实鼻咽癌患者放化疗后获益明显，但在肿瘤缓解后的前两年，10%～15%的患者会发生局部复发或远处转移[28]，故及时识别鼻咽癌缓解后病情进展的高危人群，可制订个体化治疗方案[7]。目前TNM 分期系统是预后预测和治疗决策风险分层的关键决定因素，但相同TNM 分期的患者接受类似的治疗，其临床结果仍差异很大[29]，故需要更合适的标记物对患者预后进行分层。

2.1 对初诊患者生存预后的预测

2.1.1 基于基线数据预测预后

研究发现治疗前颈部MRI 显示的转移淋巴结对颈动脉侵犯患者的总生存期（overall survival,OS）、无病生存期、无远处转移生存期和无区域失败生存期显著低于无相应颈动脉侵犯患者[30]。不仅治疗前MRI征象有预测价值，治疗后某些征象也对预后有提示作用。SUN等[31]发现放疗后MRI图像显示伴鼻咽坏死患者的OS 更低。除影像征象，酰胺质子转移成像可检测组织内源性蛋白质或多肽中的酰胺质子来识别细胞内蛋白质含量及酸碱度的变化，研究发现此技术也具备预测鼻咽癌患者预后的潜力[32]。以上研究提示常规MRI 序列的影像征象及新兴技术均可能提供预后替代物。

近年来随着人工智能技术的发展，影像组学和深度学习在鼻咽癌预后预测中的应用越来越广泛。有研究结合治疗前MRI结构像的组学特征及临床信息建立预测无进展生存期（progression-free survival,PFS）及无远处转移生存期的列线图模型，在训练集及验证集表现良好[33-38]。以上研究仅提取MRI图像的组学特征，还有研究基于治疗前的临床特征（年龄、T 分期及N分期）及MRI的深度特征、组学特征共同建立预测PFS、无远处转移生存期、OS 的模型[1]，该研究纳入3 个机构的1319 例局部晚期鼻咽癌患者，样本量大，且外部验证集的结果显示模型稳定、可靠。另外，作为一种新技术，合成MRI 可得到T1、T2 及质子密度加权定量图像，它们与组织的固有特征有关，且不受设备和设置参数的影响[39]。研究发现合成MRI的直方图参数可以反映与患者生存预后密切相关的一系列指标，如Ki-67、表皮生长因子受体、肿瘤分级等[39]。以上研究说明MRI结构像及功能参数的影像组学特征或深度特征均可预测预后，但功能MRI的定量参数在预后预测中的作用还需扩大样本量做进一步验证。

除了肿瘤本身，淋巴结的特征亦可为预测模型提供重要附加价值[40]。有研究用治疗前MRI 图像中肿瘤和淋巴结的组学特征及临床因素建立预测预后的模型，其C指数（即一致性指数，用来评估模型的预测能力）可达0.68～0.72[41-42]。YANG 等[43]的研究亦纳入肿瘤和转移淋巴结的组学特征，但是这一研究强调了颈部转移淋巴结的组学特征在预测生存方面比肿瘤本身具有更重要的意义，提示未来模型可以将更多注意力集中于淋巴结。该研究同时把剂量体积直方图数据纳入预测模型，赋予模型对剂量相关特征的计算[43]，这亦是该研究的创新之处，可为后续研究提供参考。

研究发现某些基因改变也与鼻咽癌患者预后有关[29]。有研究用鼻咽癌患者调强放疗前的MRI 深度特征、基因信息和临床病理特征建立预后预测模型，其效能高且稳定[44-45]。GAO 等[45]的研究同时探讨了基因组学指标与鼻咽癌患者颈部MRI 影像组学特征的相关性，发现CDKL2、PLIN5、SPAG1等基因的表达与影像组学评分显著相关。既往研究证明这些基因与肿瘤的侵犯和转移有关[46-48]，提示影像组学特征与这些基因表达差异的关系。文献[44-45]均纳入临床、MRI 图像及基因信息，但又存在以下差别：首先是提取MRI影像组学特征的序列不同；其次是纳入的临床因素不同；最后是检测基因表达水平的技术不同，前者用免疫组化，后者用定量聚合酶链式反应。这些研究初步探索了把基因信息纳入预测鼻咽癌患者预后模型的可行性，并为解释临床和影像特征与预后之间的关系提供基因水平的证据，亦有助于通过无创影像基因组学识别潜在的肿瘤干预靶点。

2.1.2 基于纵向数据预测预后

以上研究均采用基线数据，但肿瘤在治疗过程中其特征是动态变化的，故纳入不同时间点的影像及临床数据建立的模型可能优于基于单一时间点的数据建立的模型。SUN 等[49]通过鼻咽癌患者放化疗前后两个时间点的MRI（T2 加权）图像及临床资料建立列线图模型预测PFS 的效能很高（C 指数为0.953），但是该模型未进行独立外部验证。LIU 等[50]研究诱导化疗前后MRI-ADC 的变化，结果显示ADC 明显升高的患者五年OS 更高（90.7% vs.74.9%，P＜0.001）。JIANG 等[51]亦利用治疗前后影像信息来预测生存，但不直接把图像或提取的特征纳入模型，而是把对诱导化疗的治疗响应输入预测模型，XIANG等[52]的研究结果也发现诱导化疗后肿瘤体积变小是PFS 的独立预测因子。这些研究证明纳入治疗前后不同时间点的数据建立的模型效能更高，一定程度说明纵向MRI数据对模型的贡献更大，但这些研究选择的时间点不同，LIU 等[50]的研究采用的是诱导化疗前后的数据，若经较大样本验证结果可靠，可比SUN等[49]的模型更早预测预后，及时优化治疗方案。

2.2 对治疗后伴复发或转移的患者生存预后的预测

既往研究多集中于对初诊初治的局部晚期鼻咽癌预后的预测。中山大学孙逸仙纪念医院团队采用多因素COX 分析探索局部区域复发鼻咽癌患者再次放疗结束后肿瘤反应对预后的影响，结果发现完全缓解患者的五年OS和局部区域控制率均高于未完全缓解患者。研究者建立了一个包含四个显著危险因素（复发肿瘤分期、复发最大肿瘤体积、复发时间和初始肿瘤反应）的风险评分模型，其AUC 为0.73（95%CI：0.678～0.780）[53]。该团队亦研究鼻咽癌转移患者早期化疗反应[定义为放疗后6（±2）周疗效为完全缓解或部分缓解]对生存的预测作用，结果显示早期放射反应患者的OS（P＜0.001）和PFS（P＜0.001）较好[54]。以上研究分别关注局部区域复发或远处转移患者的生存预后，并建立了良好的预测模型，后续研究可扩大样本量、优化参数，进一步优化模型，以期为临床提供精准预测。

3 总结与展望

综上所述，已有大量研究证实多参数MRI在鼻咽癌患者主要治疗方案后疗效和预后评估中的重要价值。近年来，常规MRI显示的影像征象对鼻咽癌的疗效和预后的研究较少，多数研究聚焦于机器学习建立预测疗效或预后模型。总体而言，多数模型无法满足临床快速、精准预测的需求。未来研究可从以下几个方面提高模型的预测精度：（1）纳入更全面的鼻咽癌的临床危险因素，可从不同维度提供预测信息；（2）采用多模态影像数据，如MRI的更多标准化序列、常规CT 图像、能谱CT 图像、骨扫描图像等多模态影像学信息；（3）结合反映营养状态的身体成分分析[55]；（4）获得更多不同时间点的数据，从而动态反应患者肿瘤负担、肿瘤及淋巴结等的变化；（5）肿瘤周围区域的特征需要进一步研究；（6）需要更大样本量及多个外部验证队列验证模型的稳定性和泛化性；（7）纳入病理组学和基因组学[7]，可从病理和基因水平挖掘并解释临床、影像、病理及基因之间的关系，为疗效和预后评估提供全方位预测信息。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：张久权设计本研究的方案，对稿件重要内容进行了修改；任欢欢起草和撰写稿件，获取、分析和解释本研究的数据；刘代洪、黄俊浩获取、分析或解释本研究的数据，对稿件重要内容进行了修改；张久权获得国家自然科学基金项目（编号：82371937、82071883）资助；刘代洪获得重庆市自然科学基金项目资助。全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。