MRI在多发性骨髓瘤诊治中的研究进展

张雨柔，朱心雨，郭立，李志丽

作者单位：昆明医科大学第二附属医院放射科，昆明 650101

0 前言

多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一种浆细胞克隆性增殖导致的恶性肿瘤。肿瘤的增殖、进展，会引起肾功能受损、溶骨性破坏等终末脏器的损害。早期、及时地诊断、治疗，可减少或推迟终末脏器发生损害，延长患者生存期。

X线可用于检测MM造成的骨质破坏，但骨小梁缺失50%-75%时，这种溶骨性破坏才能被检测到[1]。CT检测骨质破坏比X 线更灵敏，但难以发现MM 早期骨髓浸润的情况，也难对MM 浸润程度进行准确评估。MRI 不仅可以检测出骨质破坏，并且可在溶骨性病变出现前检测出骨髓中的局灶性病变，是检测骨髓浸润最敏感的成像方式，故全身MRI是国际骨髓瘤工作组推荐的成像方式[2]。MRI 平扫在MM 病灶检出和分期方面表现出了出色的性能，被广泛用于MM 的定性诊断，并用于指导MM 的分期[3-5]。但在评估MM 治疗反应方面，MRI表现具有滞后性。因为MM病灶在经过治疗后9-12 个月才会在MRI 图像上完全消失，故传统MRI 在评估MM 治疗反应方面能力有限[5-6]。近年来，随着MRI序列的发展以及多学科交叉的深入，扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）、水脂分离成像（Dixon）等功能序列和放射组学被发现有望用于MM 的定量诊断、分期和鉴别诊断。此外，ADC值、脂肪分数、细胞外pH 值和脾脏信号等影像学指标，小波变换参数等放射组学特征以及列线图在评估MM治疗反应和指导预后也取得了一定进展。本文从MRI 在MM 的诊断、鉴别诊断、治疗和预后等方面进行综述，介绍了DWI、Dixon、动态对比增强（dynamic contrast-enhanced, DCE）技术等成像技术和放射组学、列线图等定量分析方法在MM诊治方面的新进展，以期为临床诊治MM患者提供新思路。

1 常用于MM诊治的MRI序列和分析技术

目前，MM 的MRI 检查多以平扫为主，常使用的有T1 加权序列（T1-weighted imaging, T1WI）、T2 加权序 列（T2-weighted imaging, T2WI）和 脂 肪 抑 制（fat saturation, FS）技术，如短时间反转恢复序列（short time inversion recovery, STIR）。当MM的异常浆细胞浸润骨髓时，肿瘤细胞取代骨髓中的红骨髓和黄骨髓，病灶区脂肪成分减少，肿瘤成分增多。故MM 病灶在T1WI 呈低信号，在T2WI 呈高信号，STIR 序列呈显著高信号。Dixon 是一种可以将水和脂肪分离的序列，得到同相、反相、水相、脂相四组图像，可以较为敏感地观察到MM 中脂肪和水比例的变化，被很多相关的研究（如MM 的诊断及治疗反应评估）所采用。LECOUVET 等[7]对MRI 平扫和正电子发射体层成像（positron emission tomography, PET）/计算机体层成像（computed tomography, CT）检测MM骨髓浸润的结果进行比较，发现MRI检测骨髓浸润的敏感度（97%）明显优于PET/CT（76%）。

除上述常规序列外，还有一些MRI特殊成像技术也有助于MM 病变的显示和评估，如DCE 技术、DWI、体素不相干运动加权（intravoxel incoherent motion,IVIM）成像和化学交换饱和转移（chemical exchange saturation transfer, CEST）成像。DCE-MRI通过观察钆对比剂在组织内的充盈和分布特征来反映组织灌注与血流动力学特征，可对骨髓内肿瘤微血管生成状况进行评估及对病灶性质进行判别[8]。DWI 和ADC可反映细胞水平MM内水分子微观运动，可作为常规成像的有益补充[9]。王丽等[10]通过研究发现，DWI检测MM 病灶效率与MRI 平扫相当。SINGH 等[11]的研究结果提示，ADC 图像病灶检出率高于平扫和增强Dixon 图像。IVIM 是一种多b 值的DWI 技术，能同时对MM 中的水分子扩散和血流灌注信息进行评估，是对MM疗效评估较具潜力的成像技术[12]。而CEST则可定量测定体内多种代谢物的生化成分，同样对MM 的早期诊断和预后判别等方面展现出了良好的应用前景[13]。

放射组学，指运用数学算法从影像图片中挖掘大量肉眼不可见的影像特征，再对特征进行降维筛选，以获得反映疾病信息最优参数的一种定量分析方法。放射组学常用的定量分析方法有纹理分析、直方图分析等。放射组学并不属于MRI技术，而是作为一种数据分析方法，它需要结合上述的各种MRI形态和功能成像序列所获取的图像，进行数据分析，进而协助MM的诊断、治疗和预后判断。

2 MRI在诊断和鉴别诊断MM中的应用

2.1 MRI在诊断MM中的应用

MM 骨髓浸润的出现早于骨质破坏，早期发现和评估骨髓的浸润情况，有助于MM的诊断和后续治疗。一项研究中，3名放射科医生分别根据全身MRI和各个部位MRI 图像上的MM 病变进行独立评分，结果显示3位观察者通过全身MRI来对MM进行判别，具有极佳一致性，其组内相关系数（intra-class correlation efficient, ICC）为0.91；而当3 位观察者对某一局部的区域进行观察时，发现其对MM 识别一致性各有不同：识别区域为脊柱、骨盆和肋骨时，各观察者间具有良好的一致性（ICC: 0.79-0.87）；识别区域为长骨和颅骨时，观察者间的一致性中等（ICC:0.62-0.74）[14]。由上可见，利用全身MRI对MM患者图像进行观察，其结果是可信任的。也有学者提出，MM骨病变主要发生在脊柱和骨盆，较少发生于颅骨和下肢，将颅骨和下肢排除在外，可以缩短MRI 的扫描时间，提升诊断效率[15]。

一项研究表明，DWI 的ADC 值和Dixon 技术还能区分不同进展的骨髓瘤患者。SUN 等[16]使用背景身体信号抑制的全身DWI 和mDixon 测量活动性骨髓瘤（active multiple myeloma, aMM）、冒烟型骨髓瘤（smoldering multiple myeloma, SMM）、意义未明的单克隆丙种球蛋白病（monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS）和健康人的ADC值、脂肪分数和T2*值，发现aMM的ADC值和T2*值高于SMM、MGUS 和健康对照组，脂肪分数低于SMM、MGUS 和健康对照组。此外，ADC 值还可反映MM 细胞的成熟度，研究结果显示，未成熟骨髓瘤细胞ADC 值低于成熟骨髓瘤细胞[17]。

同样地，Dixon 技术也能用于区分不同进展的骨髓瘤患者和健康人。裴晓姣等[18]应用磁共振Dixon技术测量aMM 组、SMM 组和健康组治疗前腰椎椎体脂肪分数，发现aMM 组腰椎椎体内脂肪分数低于SMM 组和健康组，三组L1-L5各椎体脂肪分数差异无统计学意义。这提示使用Dixon 技术测定椎体内脂肪分数可用于MM 的诊断。除脂肪分数可用于诊断MM 外，魏铃等[19]还发现，Dixon 序列反相位/同相位信号比值同样可以用于区别MM病变椎体和良性/正常椎体，其AUC值为0.922。

DWI 和Dixon 技术在MM 的病灶检验和区分不同进程的MM等方面均表现出了良好的性能。研究结果如果能推广到临床中应用，将有助患者的精准治疗。

2.2 MRI在MM分期中的应用

除了对aMM 患者进行诊断外，对MM 患者进行准确分期也十分重要。Durie-Salmon分期（DS分期）主要反映疾病负担和肿瘤进展情况，Ⅰ期和Ⅱ期的患者无须治疗，定期随访即可；Ⅲ期的患者需接受治疗并定期进行疗效评估。房加高等[20]以临床DS 分期结果为金标准，比较MRI 平扫（54.5%）和DWI（68.1%）与临床分期结果的一致性，提示DWI 可以提高MRI 分期诊断MM的准确性。

国际分期体系（international staging system,ISS）和修正的ISS（revised-ISS, R-ISS）分期主要用于预后判断[21]。另一项研究表明，基于骨髓ADC直方图的背景骨髓ADC值可用于预测R-ISS分期Ⅲ期的高危MM患者，其AUC值为0.784[22]。JO等[23]使用IVIM-DWI和Dixon测定ISS Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期患者的慢扩散分数、快扩散分数和灌注分数以及质子密度脂肪分数，逻辑回归结果表明，质子密度脂肪分数是区分ISS早期（Ⅰ期）和晚期（Ⅱ期和Ⅲ期）最重要的因素，其AUC值为0.83。

2.3 MRI在鉴别诊断MM中的应用

MM 和恶性淋巴瘤均属血液系统恶性肿瘤，其影像和临床表现相似，但治疗方法不同，故正确区分两者极其重要。郎宁等[24]使用DCE-MRI 对骨髓瘤和恶性淋巴瘤的时间-信号强度曲线及部分半定量参数（如曲线最大上升线性斜率、曲线下降斜率等）进行比较，发现曲线下降斜率的阈值为21.38%时，鉴别两者的AUC 值为0.886（敏感度95.7%，特异度84.6%），提示DCE-MRI可用于区分MM和恶性淋巴瘤。

骨转移瘤与MM的MRI表现有时非常相似，但两者处理侧重点不同。MM主要选择化疗和放疗；而骨转移瘤，在原发肿瘤未知的情况下，需先寻找原发病灶，再选择相应的治疗。LIU 等[25]使用T1WI 和FS-T2WI 图像，提取放射组学特征构建了5个分类模型用于鉴别MM和腰椎转移瘤，其AUC值在0.71-0.84之间。基于MRI 的人工神经网络分类模型在区分MM 和骨转移瘤时，也表现出了良好的性能，其准确度为81.5%，敏感度为87.9%，特异度为79.0%[26]。ZHANG 等[27]的研究表明，放射组学列线图模型区分MM和腰椎转移瘤的AUC值高于放射科医生（P＜0.05）。在平扫提供的信息不足以鉴别MM 和其他肿瘤的情况下，放射组学提供了一种定量分析途径。但以上研究病例数较少，需要大样本、多中心的实验对研究结果加以证实。

3 MRI 在指导MM 治疗和评估MM 治疗反应中的应用

3.1 指导aMM治疗启动时间

MM按照其病程可分为MGUS、SMM、aMM，其中MGUS、SMM 病情较轻，无须治疗，仅需定期随访即可；当病变进展为aMM 时，则需启动治疗[21]。值得注意的是，及时地发现进展为aMM患者并立即启动治疗，可显著延长患者的生存期，提高患者的生存获益[28]。为此，常选择MRI 来对可疑的MM 患者进行检查，如检查中出现1 个及以上的局灶性病变时，提示有aMM 的存在，此时需启动治疗。2020 年的一项研究表明，仅使用脊柱MRI 检测，未检测出局灶性病变时，9%的aMM 患者被错误分类；使用脊柱和骨盆MRI 检测，未检测出局灶性病变时，4%的aMM 患者被错误分类[29]。这提示，进行aMM 治疗启动时间评估时，应尽量参考全身MRI 结果进行决策。对无法实施全身MRI 的情况时，使用脊柱和骨盆MRI的结果来指导治疗的启动时间，会比仅使用脊柱的检查结果要更为可靠。

3.2 指导MM治疗方案选择

诱导后进行自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation, ASCT）是MM 治疗的首选方法[21]。早期对中高危患者进行ASCT，对延长患者无进展生存期尤为重要。ASCT 需从患者外周血中采集足够的造血干细胞。但部分患者动员能力不足，无法产生足够的造血干细胞供移植使用。在治疗前，如果医生能对患者造血干细胞动员能力进行预测，可及时对造血能力不足的患者治疗策略进行调整，以减轻其经济负担。以往研究已经证明，患者年龄、血小板计数等临床指标可用于造血干细胞动员能力预测[30-31]。最近一项研究表明，DWI 的中位ADC 值可用于预测较差的造血干细胞动员[32]。中位ADC 值＞1.18×10-3mm2/s 时，可预测较差的造血干细胞动员情况，其敏感度为72.5%，特异度为82.5%。

细胞遗传学高危患者进展风险高，生存期短，但只要选择合适的治疗方案，这类高危患者的生存期可接近低风险患者[33]。因此，早期识别出细胞遗传学高危患者，对指导临床对患者进行个性化治疗十分重要。有研究证明弥漫性浸润与MM细胞遗传学高危相关[34-35]。LIU 等[36]初步证明使用基于MRI 的放射组学方法识别细胞遗传学高危患者的可行性，放射组学模型AUC值达0.863。

以上结果揭示了MRI 在指导MM 治疗方面的潜在能力，但都处于起步阶段，结合其他生物学指标，可更好地指导MM的治疗。

3.3 指导MM治疗反应评估

2016 年国际骨髓瘤工作组更新了骨髓瘤的疗效评估标准，将MM 治疗反应分为严格意义上的完全缓解、完全缓解、非常好的部分缓解、部分缓解、微小缓解、疾病稳定、疾病进展、临床复发和完全缓解后复发等九种[37]。不同治疗反应的患者，其生存期也不同：治疗6 个月后，治疗反应为非常好的部分缓解或更好患者的中位无进展生存期为49 个月，而部分缓解患者的中位无进展生存期为34 个月，疾病稳定的患者为18 个月[38]。影像评估MM 的治疗反应时，放射科医生一般根据基线和治疗后的影像表现来进行评价。日常影像评估MM 治疗效果时，治疗效果良好的患者因为治疗前后病灶、大小数量变化比较明显，评估准确率较高；而治疗效果不佳的患者病灶变化不够明显，故评估效果不佳。一项研究显示，影像医生仅在疾病进展时评估MM 治疗反应的准确性较高，评估完全缓解等治疗反应效果不佳，借助DWI后可提高评估的准确性[39]。

DWI 图像的ADC 值也能用于MM 治疗反应的评估。一项研究显示，接受硼替佐米治疗后治疗有反应者，局灶性浸润组ADC 平均值升高，弥漫性浸润组ADC 平均值下降[40]。另一项研究显示，治疗后有反应的患者ADC 值高于无反应的患者[17]。此外，一项研究提示了贫血导致的红骨髓增生可能会引起MM 患者的ADC 值和脂肪分数变化，这可能会引起医生对病情严重程度产生误判[41]。笔者认为，贫血导致的红骨髓增生也可能与治疗有反应导致的红骨髓增生混淆，干扰影像对MM 治疗反应的正确评估。基于MRI 的纹理分析也可用于MM的治疗反应评估。T1WI、STIR序列和ADC图像上，均有纹理参数与完全反应、非常好部分反应显著相关；T1WI 和STIR 序列灰度区域大小矩阵参数被证实与组织学证实的骨髓浸润程度显著相关[42]。另一项研究显示，小波变换参数可用于预测BCD方案（硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松）的治疗反应[43]。

Dixon 技术测定的脂肪分数，除了用于诊断aMM外，还可用于MM 的治疗反应评估。相关研究结果显示，治疗后脂肪分数明显上升[44]。治疗反应非常好的部分缓解或更好的患者，其脂肪分数显著高于治疗反应不良的患者（治疗反应为部分缓解、疾病稳定、疾病进展）[45]。提示治疗有反应的患者，治疗后骨髓内脂肪成分会逐渐增加。夏振元等[46]将MM 组和健康对照组椎体的T1WI 信号、T2WI 信号、脂肪信号、水信号、脂肪分数进行比较，结果显示MM 组T2WI 信号和水信号高于健康对照组，T1WI 信号、脂肪分数和脂肪信号低于健康对照组，脂肪分数诊断效能最高，其AUC值达0.98。

目前多个研究都提到了脂肪分数对MM治疗反应评估的作用，并且这些研究结果大致是相同的。该参数容易获取，而且性能优越。可继续深入研究，推进形成系统的治疗反应评价体系，在临床中推广应用，可促进患者获益。

4 MRI在评估MM预后中的应用

4.1 评估MM微小残留病状态

微小残留病（minimal residual disease, MRD）是指MM患者经过治疗后，体内残余骨髓瘤细胞数量的统计。运用二代流式或二代测序技术，测量骨髓内残余异常浆细胞的数量，105个有核细胞中有一个克隆性浆细胞即为MRD阳性。阳性状态者中位总生存期短，仅59个月，而阴性者中位总生存期为80.6个月，并且MRD 阳性者进展风险和死亡风险更大[28]。准确评估MRD的状态，与改善患者预后息息相关。

近年来，有研究证明MRI 用于评估MRD 状态也具有一定的潜力。使用T1WI 和FS-T2WI 图像提取放射组学特征构建的支持向量机分类模型在判别MRD 状态时，其诊断性能（AUC 值为0.800）也较好[47]。此外，WU 等[48]使用基于MRI 的放射组学特征和游离轻链比例构建了列线图，列线图在检测MRD状态时表现出了优越的性能，其验证组AUC值达0.903。

DWI 在评估MRD 状态方面也显示出了巨大的潜力，使用DWI 进行评估，可减少由于骨髓活检时选择性采样而造成的测序结果误差。有研究表明，DWI 检测MM 残余病灶比PET 更敏感，两者结合可以提高影像评估MRD状态的准确性[49-50]。

4.2 预测MM预后

MOSEBACH 等[51]使用MRI 平扫来检测局灶性病变的数量，并探讨其与MM患者预后之间的关系，结果发现基线和随访时较多的局灶性病变与较短的总生存期有关。另一项研究表明，全身MRI平扫局灶性病变的大小和病灶生长速度（连续两次检查之间局灶性病变体积的差值与检查间隔时间之比）与MM 进展有关[52]。这提示，MRI 平扫可以用于MM 预后预测，局灶性病变的数量、大小和生长速度与MM 预后有关。此外，RASCHE 等[53]发现，DWI 上直径大于5 cm 的局灶性病变与MM 患者预后不良有关。ZHANG 等[54]的研究结果显示，背景骨髓的平均ADC 指可以用于预测MM 患者的无进展生存期和总生存期，这提示我们，基线DWI 图像可用于预测MM 预后风险分层。此外，基于DWI 计算的病灶扩散受限总体积（total diffusion volume, tDV）也被证明可用于无进展生存期预测。tDV 高的患者中位无进展生存期（16.8 个月）明显短于tDV 低的患者（41.6 个月）[55]。基于MRI 放射组学列线图也被证明可能具有预测总生存期的能力[56]。尽管DWI 和基于MRI 的放射组学在预测MM 无进展生存期和总生存期方面表现出了一定的潜力，但这些研究目前还是停留于初步阶段，距离面向临床实践推广还有很长的路要走。

目前，有一些影像学指标也有望用于MM 的预后评估。LOMBARDI 等[57]使用CEST 技术检测MM 小鼠骨髓细胞外pH 值，发现患病小鼠骨髓细胞外低pH 值与葡萄糖转运蛋白（glucose transporters, GLUTs）表达程度高呈很强的正相关。研究证明，GLUTs 高表达常见于缺氧环境和肿瘤细胞中，GLUTs 表达程度高，意味着肿瘤的耐药性强，患者的预后不良[58]。而骨髓细胞外较低的pH 值与肿瘤的侵袭性和预后相关[59]。MM 小鼠骨髓外低pH 值与GLUTs 高表达正相关，这说明CEST 可以用于MM 的预后评估，此技术如能成功推广，则有望用于MM预后的影像评估。

此外，DWI上脾脏信号也被发现可以用于MM的预后评估。RASCHE 等[60]和TERAO 等[61]发现，DWI 脾脏信号减弱和消失的程度与骨髓异常浆细胞浸润程度呈正相关。MGUS 患者表现为DWI 脾脏高信号，aMM 患者，脾高信号逐渐减弱直至消失，脾脏高信号消失提示患者预后较差，无进展期和总生存期较短。MM 由于其疾病发生和进展，导致身体内部发生了一系列细微变化。MRI 功能成像可量化和可视化这种细微表现，但这些发现还需要更深入的研究加以证实。

5 总结与展望

本文展开阐述了DWI 和Dixon 等序列和ADC 值、脂肪分数等影像学标志物结合放射组学、列线图等定量分析方法在MM 的诊断、分期、鉴别诊断、治疗反应评估和预后等方面的新发现。目前，MRI 平扫可满足MM 日常诊疗的大部分需求，但MRI 平扫评估MM 治疗效果能力有限。DWI 和Dixon 等序列各有其优势，与放射组学、列线图等定量分析方法相结合，在MM诊断、治疗和预后等方面展现出了广阔的前景，可作为MRI 平扫的有益补充。ADC 值、脂肪分数等影像学标志物在MM的诊断和治疗反应评估等方面也展现出了良好的性能。但这些发现都需要更大样本、多中心的研究来验证，未来可继续深入研究，推进形成系统的诊断/治疗评价体系。如能推广到临床，将有助于MM 患者的精准治疗，促进MRI 在MM 诊断、治疗、预后发挥更大作用。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：郭立设计本研究的方案，对稿件重要内容进行了修改，获得了云南省卫生健康委员会医学学科带头人培养计划项目资助；张雨柔起草和撰写稿件，获取、分析或解释本研究的数据；朱心雨和李志丽获取、分析或解释本研究的数据，对稿件重要内容进行了修改；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。