帕金森病伴抑郁在脑边缘系统结构及功能改变的MRI研究进展

屈明睿，高冰冰，苗延巍

作者单位：大连医科大学附属第一医院放射科，大连 116011

0 前言

帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种由错误折叠的α-突触核蛋白沉积引起的多系统性神经退行性疾病，其典型临床特征为运动迟缓、震颤、僵硬和姿势不稳。尽管PD传统上被定义为运动障碍疾病，但其具有多样化的非运动症状，如便秘、嗅觉减退、认知缺陷和情绪障碍等[1]。抑郁是PD最常见的情绪障碍之一，广泛影响着多达50%的PD 患者，可出现在PD 的各个阶段[2]。病理研究表明，PD 患者在运动障碍发作前即可表现出边缘系统变性，这表明抑郁症状不仅继发于运动障碍，而且很可能是PD 的初始症状[3]。抑郁严重影响PD患者的生活质量，也是加重运动障碍、认知功能和致残的重要因素[4]。然而，由于其与PD 其他症状重叠，PD 伴抑郁（depression in Parkinson's disease, DPD）患者经常未被识别和治疗不足[5]。目前，神经影像学在DPD研究中广泛应用，且越来越多证据表明边缘系统异常会导致PD的情绪调节障碍，并已成为潜在的抑郁相关脑区。DPD 的发病机制与皮质-边缘回路连接性存在异常有关，影响感觉和情绪信息的评估和整合[6]。海马神经受损与PD情绪障碍密切相关[7]。

目前，神经影像学技术在DPD 研究中广泛应用，主要包括结构磁共振成像（structural MRI, sMRI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、血氧水平依赖功能MRI（blood oxygenation level dependent-functional MRI, BOLD-fMRI）以及动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）等。因此本文对DPD 边缘系统结构及功能改变的主要重点研究进行选择性综述，可以更好地了解DPD的特定病理损害，并有助于寻找早期诊断DPD的敏感性影像生物标记物和及时干预治疗。

1 边缘系统解剖、病理基础及其在DPD中的作用

大脑皮层和皮层下的边缘系统组成了一个复杂的神经网络，它是认知、行为导向、情感和情绪行为的中枢。边缘系统主要包括海马、海马旁回、杏仁核、扣带回和伏隔核等，后其概念逐渐扩大，将眶额皮层、岛叶及丘脑内侧核团等也包括其中。随着PD的发生发展，边缘结构易受到路易小体病理学的影响，引起神经细胞损伤，最终导致细胞死亡[8-9]。其中杏仁核早在Braak病理分期第Ⅲ期就已受累，大约与黑质同时开始，而海马和扣带回从第Ⅳ期和第Ⅴ期开始才具有显著的病理特征，这可能导致该区域的神经毒性和情绪处理功能障碍。前扣带回接收来自眶额皮层、杏仁核、海马旁回的输入，并投射到扣带回的其他部分、内侧前额皮层和纹状体。后扣带回接收来自颞叶的输入，并投射到海马，并与情景记忆的空间成分相关联[10]。这说明皮层和皮层下边缘结构在情绪方面是一个功能整合的系统。

DPD 边缘系统的病理生理机制复杂，与单胺能神经递质功能障碍有关，包括多巴胺、5-羟色胺、乙酰胆碱和去甲肾上腺素等[11]。此外，下丘脑-垂体-肾上腺轴失调和脑源性神经营养因子减少所致神经元再生修复能力下降，最终可出现突触可塑性受损[12]。神经炎症也在DPD发展过程中起着关键作用，海马富含的小胶质细胞是PD中发挥关键神经炎症作用的主要细胞，诱导多巴胺能神经元死亡，产生抑郁样行为[3]。动物研究证明[13]，肠道菌群异常与杏仁核、海马等边缘脑区特异性甘油磷脂代谢紊乱有关，外周和中枢脂质代谢紊乱可加剧负性情绪。由此说明，肠道微生物群紊乱及脂质异常可通过肠-脑轴促进DPD的发生发展。

2 DPD边缘系统的sMRI相关研究

2.1 脑灰质体积改变

大脑灰质体积与许多生理感觉和更高的功能有关，包括肌肉控制、视听觉、记忆、情感、语言、决策和自我控制。目前多项研究已发现DPD 患者的异常灰质改变。基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）在体素水平上来检测脑组织密度和体积的细微变化。

FELDMANN 等[14]首次应用该方 法对DPD 与PD 不伴抑郁（non-depressed Parkinson's disease, NDPD）患者的全脑灰质体积进行了比较，提示DPD患者部分边缘皮质（眶额叶、回直肌和颞上极）的灰质体积较NDPD患者明显减少，并发现DPD患者抑郁症状的严重程度与其他边缘脑区（内侧颞回、前内侧扣带回和海马旁回）的灰质体积呈负相关。有研究发现与早期PD 患者相比，中期PD 患者抑郁发作表现出更广泛的脑灰质体积改变，且主要位于边缘系统多巴胺奖赏回路[15]。这可能提示不同疾病阶段的PD 患者抑郁症状的结构基础是不同的。PD 的神经精神症状与边缘皮层下结构（包括杏仁核和伏隔核）萎缩，苍白球体积显著增加有关[16]。伏隔核与接收多巴胺能输入的奖赏系统密切相关，PD 黑质的神经变性可使伏隔核的刺激减弱及其随之发生的萎缩，最后导致抑郁样效应[17]。多项研究证实了海马和杏仁核参与PD 相关抑郁症状，且对情绪调节存在偏侧性[18-20]。海马和杏仁核体积萎缩经常被归因于皮质下代谢活动升高引起的兴奋毒性。海马体积减小可能与树突回缩、细胞萎缩、凋亡、胶质细胞生成减少或神经发生减少有关[7]。以上研究支持了PD 患者的抑郁情绪与边缘脑区的选择性萎缩有关，涉及多巴胺能等多个神经递质传递失调，可能与DPD的潜在病理密切相关。

边缘系统多个结构如海马、杏仁核、丘脑等由不同的亚区组成，不同亚区在组织学和功能上是具有异质性的，内部病理变化是复杂和微观的，且不同亚区对DPD相关的神经元损伤易损性不同。GYÖRFI等[21]报道新确诊的DPD患者存在海马的CA2 及CA3 亚区体积减小，经左旋多巴治疗后，与抑郁症状相关的体积变化有所改善，这说明CA2～CA3 亚区是治疗PD 情绪功能障碍的关键靶点。BHOME 等[22]利用一种新的丘脑分割工具来研究与DPD相关的丘脑亚区结构变化，发现DPD 与右侧丘脑枕前部体积损失和广泛的丘脑白质宏观结构损失有关，这表明丘脑枕部是PD 抑郁病理学中最感兴趣的亚核。以上研究说明亚区域体积变化是比整体体积变化更为显著、敏感的影像指标。

目前对于DPD 患者边缘系统脑区广泛萎缩的结果已达成一致，但针对边缘系统脑结构改变大多仅从整体水平研究，未来需进一步探索亚区结构是否在DPD发病机制中发挥着不同作用。

2.2 脑皮层形态改变

基于表面的形态学分析（surface-based morphometry, SBM）能对体积以外的大脑皮层厚度、表面积、凹凸度、曲率等进行多元化度量，能更精确地反映皮质神经元、神经纤维及神经胶质细胞的排布状况。

前额叶对边缘系统具有调节或控制作用，二者联系紧密，使得它们的功能相互整合。YIN等[23]发现DPD患者前额叶皮层变薄，尤其是眶额叶，突出了前额叶区域在与PD相关抑郁中的关键作用，为前额叶-边缘网络的功能障碍提供了结构基础。CHAGAS等[24]指出重症抑郁障碍对PD 的神经退行性过程有负面影响，包括前扣带回、杏仁核的体积减小和皮层厚度变薄，双侧伏隔核的体积有显著减少的趋势。HUANG 等[25]发现DPD 患者眶额叶和岛叶皮层表面积增加，可能意味着这些区域的白质萎缩，体现了DPD 相关病理学的不同方面，仍需要更多的研究来阐明这个问题。HANGANU 等[26]证实了PD 抑郁症状加重与背外侧前额叶、后扣带回的皮层变薄和丘脑体积缩小相关。此外，基线时较高的抑郁评分预示着前扣带回、颞中回和海马旁回的皮层变薄。这提示我们PD的抑郁症状应在临床早期得到识别，并及时开展治疗，以减缓潜在脑皮层萎缩过程。

针对现有研究，目前对脑皮层形态学的研究还不够多元化，未来需要更全面的研究来丰富脑皮层不同形态指标的变化，还可进行对DPD患者治疗前后的皮层形态改变的相关研究，为临床疗效评估提供帮助。

3 DPD边缘系统的DTI相关研究

DTI是一种通过测量组织中水分子的扩散驱动位移指数来评估大脑白质纤维束走向、完整性等微结构改变的影像技术。白质连通性减少会导致信息传递受损，这可能会导致注意力、陈述性记忆、执行功能和情感障碍。

穹窿、扣带束和终纹束是边缘系统最重要的白质纤维束。穹窿是复合纤维束，是海马传出纤维的主要路径；扣带束是内侧扣带回皮质和颞叶结构的主要半球内联系途径；终纹束连接杏仁核与下丘脑。此外，钩束也是边缘系统的一个功能部分，是联系连接杏仁核、海马、颞极和眶额皮层的白质束。ANSARI等[27]发现DPD患者双侧穹隆和钩束的连接性显著降低。与NDPD患者相比，DPD 患者左侧扣带束海马部AD 值及MD 值增加，表明DPD患者的轴突密度和直径降低[28]。WU等[29]研究表明DPD组左侧扣带束、左侧上下纵束和左侧钩束FA值降低，同时左侧扣带和左侧上纵束完整性受损与抑郁严重程度呈正相关。以上纤维束均是连接前额叶皮层和边缘系统的重要长联络纤维，证实了前额叶-边缘网络的功能障碍可能是DPD患者的重要病理基础。SHEN 等[30]首次根据抑郁的严重程度对PD患者进行了分层研究，进一步证明前额叶-边缘回路（主要在左半球）的白质完整性受损与PD 患者的重度抑郁症状相关，但与轻中度抑郁症状无关。YANG等[31]基于脑边缘系统的白质纤维束受损特征建立了一个支持向量机机器学习模型，在区分DPD和NDPD方面达到了中等的准确度，该模型可能有助于DPD的个体化诊断。

基于DTI的脑网络连接发现DPD患者结构性脑网络整合受损，主要分布在边缘系统（海马和海马旁回），同时受试者工作特征曲线显示总体效率和特征路径长度可以区分DPD患者和NDPD患者[32]。PRANGE等[33]表明初发PD伴有情感淡漠和抑郁患者的早期边缘微结构异常改变，并强调了上行非多巴胺能投射和相关皮质和皮质下网络的早期破坏的作用。以上这些改变，说明DPD患者不同功能区之间的数据传输效率较低，成本较高。受损的大脑网络数据传输可能导致或放大运动迟缓，这是抑郁症和PD共同突出的躯体症状。

虽然DTI 应用广泛，但DTI 模型是基于水分子运动的高斯分布状态，低估了脑组织结构的复杂性。目前已经有了更高阶的扩散模型用于研究脑白质微观结构，包括扩散峰度成像、神经突定向扩散和密度成像和扩散谱成像等，但尚缺乏这些新的扩散模型在DPD中的应用研究，需要后续研究补充探索。

4 DPD边缘系统的fMRI相关研究

BOLD-fMRI 根据脑组织中血氧饱和度成像来间接反映神经元功能活动，主要分为静息态和任务态。任务态fMRI 是指受试者在执行某种任务或感受某种刺激时，某些大脑区域的BOLD信号会发生显著变化。静息态fMRI相比于任务态fMRI，避免了患者不配合造成的差异且操作更为简单，可反映受试者静息状态下大脑神经元自发性活动的改变情况。静息态常用的分析指标包括局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF）和功能连接（functional connectivity, FC）等。

4.1 任务态fMRI功能改变

MOONEN等[34]在一项包括21名PD患者的情绪加工处理任务试验中发现，背内侧前额叶皮层激活增加，这可能是一种代偿性神经机制，通过恢复与疾病病理相关的皮质下边缘回路的功能障碍，从而调节PD患者的情绪。DU PLESSIS 等[35]在执行奖赏任务的同时进行基因分型和fMRI 发现，DAT1 10/10 携带者在眶额皮质有异常的奖赏结果相关活动，这可能反映了该区域PD相关多巴胺能细胞丢失增加，导致情绪处理能力不足。神经奖赏功能异常被认为是抑郁症的一种可能的生物标志物。在一项基于面部情绪识别任务中发现，PD患者杏仁核活动存在缺陷，这可能与PD患者的情绪迟钝有关，这种缺陷可以通过多巴胺治疗得到部分逆转[36]。这也进一步证实了PD 抑郁情绪和边缘系统多巴胺丢失之间的潜在联系。然而目前研究缺乏与原发性抑郁症患者的比较，DPD 和原发性抑郁症是否有共同的神经生物学基础仍有待进一步探索。由于任务态fMRI容易受多种因素影响，目前关于任务态fMRI的研究较少，相关研究结果的可重复性有待验证。

4.2 静息态fMRI功能改变

邱轶慧等[37]分析了DPD 患者神经元活动同步性，发现边缘系统（内侧和旁扣带回、左侧前扣带回和左侧岛叶）ReHo 异常，并与抑郁评分显著相关。有研究发现DPD 患者眶额皮质ALFF 增加，表明局部脑活动异常活跃[38]。我们还在ZHANG 等[39]的研究中发现DPD海马旁回-眶额皮质连接性降低。这提示前额叶皮质神经元异常活跃可能是对边缘脑区的有效控制作用。另一项研究发现DPD 患者左侧杏仁核与双侧内侧丘脑的FC 增加，右侧杏仁核与左侧颞上回和左侧海马回的FC增加，但左侧杏仁核与左侧壳核、左侧额下回和右侧小脑的FC 降低[40]。通过以上发现我们总结出边缘脑区之间的连接性增加和皮质-边缘网络之间的连接性降低。边缘和皮层区域通常负责维持对认知和躯体压力的稳态情绪控制[41]。目前基于边缘和皮层区域之间不适当的功能相互作用反映了情绪相关边缘脑区的高阶皮质调节作用受损，从而导致情绪调节障碍。有研究进一步探索了杏仁核亚区功能异常改变，提示中央内侧核、基底外侧核和浅层杏仁核亚区主要在恐惧回路的低连通性，且与PD 情绪障碍密切相关[42]。还有研究发现DPD患者腹侧被盖区-前扣带回连接增加，且与PD患者的抑郁严重程度相关[43]。这说明存在功能连接代偿性增加，证明了中脑皮质边缘系统功能障碍可能与DPD发病机制有关。李海东等[44]采用排列熵（permutation entropy, PE）算法探索DPD患者大脑复杂度改变，发现右侧扣带回中部脑区PE值有可能成为评估疾病进展的重要指标。

在一项使用度中心性（degree centrality, DC）和多频段分析方法研究脑网络变化中，LIAO 等[45]发现DPD患者在前额叶、边缘系统和基底神经节的多个频段中表现出异常的DC 值，其中slow-4（0.027～0.073 Hz）频段对检测边缘网络中的异常神经活动更敏感。HUANG等[46]发现DPD患者存在岛叶网络严重受损，且突显网络（salience network, SN）和执行控制网络（executive control network, ECN）之间的连接中断可能是PD 患者出现抑郁症状的原因之一。LIAO等[47]提示DPD患者存在三重网络模型异常，包括默认模式网络（default modenet work, DMN）、ECN和SN，其中从SN 到ECN/DMN 的连接断开可能导致对边缘和皮质下结构的自上而下的认知调节中断，这可能涉及抑郁症的发作和维持。QIU等[48]表明DPD患者虽处于病理状态下，但仍保留了小世界属性，但存在功能性脑网络拓扑结构受损，主要涉及颞叶-枕叶视皮层和前额叶-边缘网络。

根据以上研究，我们发现静息态fMRI 的可重复性及分析方法多样化被广泛运用于DPD研究，目前已明确DPD 患者存在广泛神经活动异常改变。虽然受影响的脑区或脑网络在不同研究中有所不同，但多数研究结果中重叠的受累脑区均集中在边缘系统，进一步表明边缘系统是早期检测DPD 较有潜力的神经影像生物标志物。

5 DPD边缘系统的灌注MRI相关研究

ASL是一种基于核磁血流标记的非侵入式的动脉血流量测量的成像技术。PD 患者的神经元丢失与局部脑血流量改变和代谢需求减少有关。最近的研究表明，PD 患者存在皮质低灌注区，这些区域与运动和非运动症状有关。WEI等[49]使用DTI和ASL的联合评估报道了在前额叶和海马中观察到的低灌注可导致PD认知障碍和抑郁，表明这两个区域的FA和CBF值作为早期PD患者非运动症状功能障碍的潜在标志物的可行性。李昕阳等[50]报道了DPD患者存在多个脑区的脑血流灌注异常改变且主要呈现低灌注模式，并提示大脑边缘系统血流灌注减低与DPD的发生存在相关性。目前为止，大多数ASL研究关注的是PD患者认知障碍相关的灌注变化，然而针对PD情绪障碍的脑血流灌注模式仍不清晰，需要更多的研究进行验证补充。

6 总结及展望

综上所述，神经影像学研究能够发现DPD脑边缘系统的脑体积、脑皮层形态学、脑白质微观结构、脑功能及脑灌注等方面的异常，对理解DPD的神经生物学基础有很大帮助，也为DPD早期诊断到治疗干预提供了潜在的影像学标志物。此外，我们也发现了未来的一些研究方向：（1）sMRI 研究方法较单一且关于DPD 边缘系统研究相对较少，未来需更全面及多样化的方法来丰富、更新研究结果；（2）针对边缘系统脑结构及功能改变大多仅从整体水平研究，未来需进一步从更细微的亚区结构探索其在DPD发病机制中的精细作用；（3）现有研究中样本量较少，且大部分研究为横断面研究，未来需多中心、大样本研究，开展治疗前后不同阶段的纵向研究，以确定疾病转化和预测的影像学标志物；（4）目前对DPD脑代谢及灌注方面研究仍然有限，未来需要进一步丰富相关研究及结合更多新技术、新方法，可帮助我们更好地建立完整的DPD多模态MRI体系，指导临床诊断及治疗。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：苗延巍设计本研究的方案，对稿件重要内容进行了修改；屈明睿起草和撰写稿件，分析文献及研究进展；高冰冰主要负责分析或解释文献，对稿件重要内容进行了修改；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。