乳腺癌化疗相关认知障碍患者的脑结构及静息态功能MRI研究进展

曹帅男，陈飞，戴真煜

作者单位：南通大学第六附属医院（盐城市第三人民医院）影像科，盐城 224008

0 前言

乳腺癌已成为全球最常见的癌症[1]。化疗是乳腺癌应用最广泛的全身性治疗方式，但化疗会产生各种副作用，比如贫血、呕吐、胃肠道不适、免疫抑制、骨髓抑制及认知障碍等[2]。其中，化疗相关认知障碍（chemotherapy-related cognitive impairment,CRCI）是癌症患者化疗期间或者化疗结束后的常见并发症[3]。CRCI 患者常表现出注意力、记忆力、学习能力、执行功能、信息处理速度和视空间域损害等方面的困难[4]。据统计50%～75%的癌症患者在化疗期间出现认知障碍，30%～60%的患者在治疗完成后仍然存在CRCI[5-7]。CRCI严重影响患者的生活质量及工作能力，引起临床医生及患者的广泛关注。

现阶段，神经心理学测试的认知评估是检测CRCI 的金标准[8]。但目前除了主观的认知量表评估外，尚无有效、可靠且灵敏的客观认知筛查措施来检测CRCI[9]。越来越多的证据表明，CRCI可能是大脑内结构及功能改变的结果。MRI 作为评估大脑结构和功能改变的重要方法，可以提供独特的认知变化标志[10]。三 维T1 加 权 成 像（three-dimensional T1 weighted imaging, 3D-T1WI）、扩 散 加 权 成 像（diffusion weighted imaging, DTI）和静息态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）已广泛应用于神经病学和精神病学，可有效反映大脑灰质（gray matter,GM）、白质（white matter, WM）结构及功能的变化。本文将对使用MRI 的乳腺癌CRCI 的相关临床研究进行综述，并对其研究现状进行讨论和展望，为乳腺癌CRCI 提供相对客观的潜在神经影像学标志物，对CRCI 进行早期检测、诊断及干预，提高患者的生活质量。

1 乳腺癌CRCI患者脑结构改变

1.1 乳腺癌CRCI患者脑GM结构改变

乳腺癌CRCI 患者的重要病理生理学基础是部分大脑区域的GM 体积（GM volume, GMV）、GM 密度（GM density, GMD）及皮质厚度（cortical thickness, CT）发生改变。LI等[11]基于体素的形态测量（voxel-based morphometry, VBM）的横断面研究发现，与健康对照（healthy controls, HC）组相比，化疗使乳腺癌患者额叶皮质及小脑的GMD 下降，且发现右侧额中回GMD降低介导了化疗剂量对言语流畅性的影响，表明化疗与认知障碍之间的剂量反应关系可能依赖于额叶皮质GMD 的降低。PERRIER 等[12]基于VBM 方法的纵向研究发现与HC 相比，乳腺癌患者在化疗后1 年额叶中部、枕叶下回及前扣带回的GMV 显著下降，也发现颞叶、顶叶回及小脑区域GMV 在化疗后1 个月下降，又在化疗后1 年恢复，而蚓部和舌回的GMV 呈持续下降；同时发现乳腺癌患者的言语情景记忆检索能力及执行功能显著低于HC。

目前常用VBM 方法测量整个大脑GMD 及GMV，很少有人在癌症研究中利用基于变形的形态测量（deformation-based morphometry, DBM）的方法，DBM 的空间范围比VBM 更宽，且不容易受到图像质量变化的影响。DE RUITER 等[13]基于VBM 及DBM 方法发现化疗后双侧GMV减少，尤其是在前额叶脑区域，且额叶和小脑GMV 衰退和脑过早衰老有关。由于GM 形成大脑皮质，大脑皮质也可以用来评估GM的变化。可用基于表面的形态测量（surface-based morphometry,SBM）方法分析CT 这个参数，SBM 比VBM 更不容易受到部分体积效应的影响。ZHOU 等[14]基于VBM 及SBM 的纵向研究发现在术前接受一个周期化疗后的乳腺癌患者大部分脑区（双侧额叶、双侧顶叶、右侧颞叶等区域）的GMV 及CT 广泛减少，而海马体及其周围脑区增加，改变的大脑区域与认知受损相关的区域一致，表明乳腺癌患者在化疗后不久后出现广泛的形态学改变。DANIEL 等[15]的一项纵向前瞻性研究发现，在5～15年前接受过辅助化疗的老年乳腺癌患者（≥65岁）左脑半球（左侧梭状回、三角部和颞下皮质）区域的皮质变薄，表明CT 变薄是接受化疗的老年乳腺癌患者认知障碍及加速衰老的潜在神经影像学生物标志物。

既往还有相似研究发现化疗后乳腺癌患者的GMV、GMD 及CT 的变化，只是GM 发生变化的区域略有不同[16-17]。额叶和颞叶的GM变化是较为常见的发现，其他大脑区域（如小脑、丘脑）的GM 变化也有报道。额叶作为易受化疗影响的敏感区域，在工作记忆、执行功能和处理速度等认知方面有着重要作用，这些认知过程在很大程度上服从于额叶介导的大脑系统。这些研究发现为接受化疗的乳腺癌患者发生认知功能障碍提供了结构性神经证据。

1.2 乳腺癌CRCI患者WM结构改变

尽管血脑屏障对大脑具有部分保护作用，但是各种化疗药物可能通过氧化应激、血管损伤或免疫反应失调等造成直接或间接的神经毒性作用，从而损伤脑实质和改变脑WM 微观结构，造成患者的认知功能下降[18-19]。目前，无创的扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）已成为检测活体组织WM 微观结构改变的重要方法。DTI 通过测量水分子的自由扩散来实现对WM 结构进行可视化和表征的技术，对WM结构的损伤会改变定量DTI的参数，常用的指标有平均扩散率（mean diffusivity, MD）、各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、径向扩散率（radial diffusivity, RD）和轴向扩散率（radial diffusivity,AD）等[20-21]。

ZHANG 等[21]的横断面研究统一治疗方案，发现与HC相比，基于特定AST方案（表柔比星和环磷酰胺+多西他赛+他莫昔芬）治疗的乳腺癌患者不仅会出现多个WM区域的FA下降，还有AD下降、RD增高，在胼胝体体部与右侧放射冠还出现低FA 与低AD 重叠，且该区域与执行和言语工作记忆下降显著相关。秦学娟[22]的横断面研究发现乳腺癌CRCI 患者的胝体膝部、胼胝体体部、胼胝体压部FA 值低于对照组，表明CRCI患者存在胼胝体的变性，而且严重程度与其认知障碍严重程度成正比。

TONG 等[20]的纵向研究发现乳腺癌患者化疗后2～3 周内双侧后扣带回的FA 值下降，且该区域FA 值下降与记忆功能障碍相关，表明乳腺癌CRCI 与后扣带回的神经元损伤有关。DE RUITER等[23]的纵向研究发现接受蒽环类药物化疗的乳腺癌患者全脑FA值的减少与认知能力的下降直接相关，全脑FA降低作为乳腺癌患者化疗后早期和晚期认知功能下降的危险因素。BLOMMAERT等[24]的纵向研究发现绝经前（＜52岁）与绝经后（＞60 岁）乳腺癌患者在化疗后均出现认知障碍，且绝经后患者更加严重，同时绝经前患者在化疗后5～6 个月出现广泛的大脑区域WM 体积扩张，该变化与较低的认知功能下降相关，表明相对年轻的大脑出现WM 体积的改变，从而对化疗诱导的神经毒性起保护作用。该研究也提示衰老和化疗引起的神经结构变化之间存在相互作用，衰老亦是产生认知障碍的危险因素。

这些研究表明，脑WM的异常与认知能力相关，这些区域存在着WM纤维的完整性破坏及神经细胞的变性的结构变化，从而影响了认知功能的处理。目前，各种化疗方案和各种细胞毒性药物的直接和间接神经毒性构成了治疗相关认知障碍的神经生物学机制。然而既往大部分对乳腺癌CRCI的神经影像学研究都采用了不一致的化疗方案。化疗的剂量、周期数和不同的辅助药物对认知的作用都是有差异的，化疗方案的异质性会削弱识别化疗引起大脑结构和功能改变的结果。因此在后续研究中应统一化疗方案，并可比较不同化疗方案对脑结构和功能改变的影响，从而指导临床选择神经毒性较小的合适化疗方案。

2 rs-fMRI在乳腺癌CRCI中的应用研究

rs-fMRI 评价局部脑区功能的指标包括低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation,ALFF）、局部一致性（regional homogeneity, ReHo）等。还有评估不同脑区间的同步活动指标包括功能连接（functional connectivity, FC）、脑连接组（脑网络）分析等，研究不同脑区之间的关系以及相互作用。

2.1 乳腺癌CRCI患者的脑ALFF改变

ALFF 是静息状态下能够直接反应大脑区域中的自发神经活动。ALFF 分析的是大脑某个区域的活动幅度信息，其计算方法是将特定低频范围内的振幅相加。分数低频振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuations, fALFF）是ALFF 的衍生指标，可有效去除脑室的非特异性信号，是对ALFF标准化的一种分析措施。既往研究发现与HC 相比，认知障碍患者的认知相关大脑区域的ALFF 值会减低，意味着这些区域大脑神经元的自发活动减弱，同时由于补偿效应，其他区域的大脑活动将会增加[25]。

冯伟等[26]的横断面研究统一化疗方案，发现接受EC-T（E：表柔比星，C：环磷酰胺，T：紫杉醇）方案的乳腺癌患者左侧背外侧额上回ALFF值增高，小脑蚓、左侧前扣带回ALFF 值降低，这些脑区出现自发神经活动异常并与整体认知功能损伤密切相关。CHEN 等[25]的纵向研究发现老年乳腺癌患者（≥60 岁）化疗前和在化疗完成后一个月内的变化：双侧胼胝体下回和右侧前扣带回ALFF 增高、左楔前叶的fALFF 降低。该研究侧重于接受辅助化疗的老年乳腺癌患者，老年乳腺癌患者较易发生CRCI。而前扣带回作为额叶的一部分，调节着动机、决策和学习等基本认知过程[27]。额叶的重要认知功能，容易受到化疗相关的功能改变的影响[28]。楔前叶作为默认模式网络（default mode network, DMN）的功能核心，是化疗相关大脑改变的关键大脑区域[25]。既往这些研究都局限于扫描期间大脑活动是静态的，但在静息状态下，大脑中仍存在持续的自发激活和信息传递，而目前对乳腺癌CRCI 动态自发神经活动的研究较少，因此在后续研究中可利用动态滑动窗口方法有效地捕获大脑自发活动的动态特征，对大脑功能的改变提供更加全面的了解。

2.2 乳腺癌CRCI患者的脑ReHo改变

ReHo 是评估体素与其相邻体素之间的神经活动同步性，描述血氧水平依赖信号的局部同步性，是一种高效、可重复和可靠的神经影像学指标。很多研究利用ReHo分析方法来探讨静息状态下大脑自发活动异常与认知功能障碍的关系。SHEN 等[29]的横断面研究发现化疗完成后6～12 个月乳腺癌组额顶叶平均ReHo值显著低于对照组。MO等[30]的纵向研究发现乳腺癌患者化疗后2～3 周的右侧颞中上回、左侧背外侧前额叶皮层和中央前回等区域的ReHo值显著降低，并且左侧背外侧前额叶皮层的ReHo 变化与注意表现相关，而中央前回的ReHo 变化与短时记忆的改变相关。BAI等[31]的纵向研究发现乳腺癌患者化疗后2～3周识别记忆明显下降，右侧眶额区和左侧背外侧前额叶皮层的ReHo值升高，小脑前下叶、小脑叶、右侧颞中回和颞上回等ReHo值上升。这些大脑区域与执行功能、记忆和学习以及情绪调节方面有关[32]。

大多数关于非中枢神经系统癌症认知变化的研究都集中在接受化疗的乳腺癌女性。但其他类型癌症幸存者在化疗后也普遍存在CRCI，包括结直肠癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌和血液系统恶性肿瘤。比如LIU 等[33]的横断面研究发现接受不同化疗方案的非小细胞肺癌患者认知功能下降，双侧额上回、额中回及左侧额下回的ReHo值降低，双侧岛叶和尾状核的ReHo值升高。然而，在局限性、转移性癌症和血液系统癌症之间CRCI 可能存在差异，不同癌症的不同治疗方式也会导致CRCI的不同。

2.3 乳腺癌CRCI患者的脑FC改变

FC 是分析不相邻脑区血氧水平依赖信号的时间一致性，评估不同解剖脑区间的同步活动，一个特定与认知相关的行为动作的实现，需要不同的脑区进行信息传递，如果不同脑区存在神经活动模式的相关性，则表明这些不同脑区在时间维度上具有高度的功能同步性。分析FC的主要方法是基于种子点相关分析和基于体素的相关分析。

BUKKIEVA 等[34]的横断面研究发现与HC 相比，乳腺癌患者治疗后患者内侧前额叶皮层与右侧梭状回、左中央前回皮层的FC减少，内侧前额叶皮层与两侧顶叶皮层之间的FC增加。WANG等[35]的横断面研究发现乳腺癌患者化疗后一个月右侧背外侧前额叶皮层与右额下回、右额内侧回、左颞上回的FC 较HC 组显著降低，且发现执行功能障碍与右侧背外侧前额叶皮层与右额下回的FC相关。另外PARK等[36]的横断面研究发现化疗后六个月出现认知障碍的乳腺癌患者右侧背外侧前额叶皮层与对侧小脑小叶Ⅶ区和小脑蚓部Ⅺ区之间的FC增加。前额叶皮层是一个关键的皮质区域，作为脑部的控制中心，可以对多个输入结构的信息进行整合、优化，并通过与其他皮质和皮质下区域的连接将更新的信息聚集到输出结构，梭状回是颞叶和枕叶腹侧皮层交界处的重要区域，它们在认知过程、情绪调节、动机、社交能力及视觉感知过程中起着至关重要的作用[34,37]。

ZHUANG 等[38]的纵向研究发现化疗诱导闭经的乳腺癌患者在化疗后一周双侧海马体与大脑后部区域（左侧梭状回、颞下回和颞中回、枕下回、左侧舌回和海马旁回）的FC增加，化疗可能会介导化疗诱导闭经患者视觉处理的海马-后皮质回路，造成乳腺癌患者出现记忆及视觉移动方面的认知障碍。既往也有相似结果发现海马体与其他大脑区域的异常FC，只是区域略有不同[39-40]。海马体是乳腺癌CRCI 患者中易受影响的大脑区域，更容易受到化疗诱导的神经毒性的影响[41]。海马体在编码和存储记忆、调节压力和情绪方面起着重要作用[42]。乳腺癌化疗患者的认知功能障碍与海马体和颞枕区、额叶的异常FC 密切相关。

TAO 等[43]使用体素-镜像同位连接（voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC）方法评估乳腺癌患者同位脑区中的FC，通过计算一侧脑半球中每个体素在另一侧脑半球中的镜像体素之间的静止状态FC，是一种有效且敏感的评估脑半球间功能协调性的技术；该横断面研究发现接受化疗后的乳腺癌患者在记忆和执行功能方面存在显著的认知障碍，同时后扣带回、岛叶和中央后回VMHC降低，而执行功能改变与后扣带回VMHC 改变相关、记忆损害与岛叶VMHC改变相关。

以上关于乳腺癌FC 的研究都是基于FC 在静息扫描过程中保持稳定的假设，但是实际上脑内FC 会随着时间产生波动。而动态功能连接（dynamic functional connectivity, dFC）是一种反映时间窗内连接强度变化的指标，可以体现大脑短期内FC 动态变化，揭示更深层次的脑神经活动。KESLER 等[44]的横断面研究发现乳腺癌治疗前患者出现全脑dFC的下降，而较低的dFC与较严重的整体认知功能障碍相关。LUIJENDIJK 等[45]的纵向研究发现乳腺癌患者化疗后六个月DMN 的dFC 降低与记忆功能降低有关，表明化疗改变了dFC在记忆功能中的作用。

2.4 乳腺癌CRCI患者的脑网络改变

人类的认知活动是大脑中多个功能神经网络协同作用的结果，有网络内部的活动，也有网络之间的协同活动[46]。rs-fMRI 中研究最广泛的功能网络是DMN，由高度互联的新皮层区域组成，通常包括后扣带回、楔前叶、内侧额叶、中颞叶、外侧顶叶以及海马[47]。在乳腺癌患者中，DMN 比其他大脑网络更容易受到化疗的影响[48]。

MIAO 等[49]的横断面研究发现乳腺癌患者化疗后一个月DMN 中枢与背内侧前额叶皮层和内侧颞叶子系统之间的FC 显著降低，内侧颞叶子系统中部分脑区的低FC 与乳腺癌化疗后注意力功能障碍相关。CHEN 等[50]基于图论分析方法纵向评估DMN 各子网络之间的相互连接，与HC组相比，发现化疗前老年乳腺癌患者（≥60 岁）的前DMN 子网络连接较弱、后DMN 子网络连接较强，但化疗完成一个月后，这种模式被逆转，表明化疗后老年癌症患者的DMN 改变、认知功能和衰老密切相关。FENG 等[51]的纵向研究基于独立成分分析发现化疗可能会诱发静息状态网络的广泛异常，在化疗后一周静息态网络FC出现广泛下降，但后DMN 与感觉运动网络之间的连接在化疗后六个月呈现恢复趋势，而前DMN 与中央网络、感觉运动网络和视觉网络之间的FC 继续下降。以上这些研究表明DMN 的改变可以为发现乳腺癌CRCI 的潜在神经影像学标志物提供支持，为观察脑功能损害过程和随后的认知康复干预提供了重要依据。同时，既往也有与CRCI相关的功能和结构研究发现部分脑区会恢复到基线水平，急性损伤大多在化疗后1个月出现，1年后（部分）恢复。表明化疗引起的脑结构和功能损伤可能是暂时的，后续会随着时间的推移而恢复，但部分脑结构和功能改变会持续存在，导致长期的认知功能损伤。并且这些异常的脑区改变不确定是化疗后急性效应的持续变化，还是化疗后某一时间发生的迟发性脑损伤。因此，乳腺癌CRCI 需要进一步的长期随访研究。

另外，HENNEGHAN 等[52]的横断面研究发现，乳腺癌患者治疗后有更严重的主观执行功能障碍、更差的记忆能力和更低的突显网络连接，还发现乳腺癌患者执行功能障碍与前扣带回和岛叶的连接相关。SHEN 等[29]的横断面研究发现乳腺癌患者化疗后6～12 个月额顶叶平均fALFF 升高、枕叶平均fALFF 降低，造成功能性背侧注意网络（dorsal attention network, DAN）的改变，DAN 起源于额顶叶，并在枕叶做出反应，在人类大脑自上而下的注意力自主控制中起重要作用。SHEN 等[53]在此研究的基础上发现乳腺癌患者DAN 改变的潜在机制可能是由于额顶叶神经活动不足而无法驱动DAN，并且可能与神经心理困扰的影响有关。YANG 等[54]基于图论方法的纵向研究发现术前进行化疗的乳腺癌患者大脑形态网络发生了重组，在整体和局部水平上都表现出异常的拓扑特性，特别是在中央执行网络中，表明术前化疗破坏了乳腺癌患者脑形态学网络的认知平衡。

3 总结与展望

目前大量乳腺癌化疗后脑MRI的研究表明，大脑结构和功能异常改变可能是CRCI的生物标志物。虽然在化疗多年后乳腺癌患者可能会出现认知、结构及功能的恢复，但一些改变会随着时间的推移而持续存在。然而现阶段，相同成像模式的研究间存在一些不一致的结果，这可能是由认知评估、化疗方案、人群特征及图像处理方法的差异导致的。未来的研究需要建立一种标准化的认知评估、化疗方案和MRI 图像后处理方法。采用前瞻性、纵向、多中心的研究方法，使用先进的多模态MRI发现更具特异性的大脑结构及功能的动态变化。目前主要是对接受化疗的乳腺癌患者进行大规模队列研究，但也仍然不确定认知缺陷是否由治疗、癌症本身或心理因素引起，而年龄、遗传多态性和心理社会因素等因素可能导致更高的认知障碍风险。因此未来研究应不应局限于化疗，需要结合癌症患者的治疗轨迹对CRCI进行进一步研究，并研究哪些因素更易造成CRCI。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：戴真煜、陈飞设计本研究方案，对稿件重要内容进行了修改；曹帅男起草和撰写稿件，分析文献及研究进展；陈飞主要负责检索既往研究文献，分析或解释文献，对稿件重要内容进行了修改；曹帅男、陈飞、戴真煜获得了江苏医药职业学院临床学院科研项目的基金资助；全体作者都同意发表最后的修改稿，同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。