智力障碍儿童的MRI脑网络研究进展

母芳芳，马学进，江林，李仕广

作者单位：遵义医科大学第三附属医院（遵义市第一人民医院）放射科，遵义 563099

0 前言

智力障碍（intellectual disability, ID）是一种发生在≥5 岁的发育阶段出现智力和适应功能障碍的神经发育异常疾病，全球发病率约为1%[1]。根据我国2006年的第二次全国残疾人抽样调查结果[2]，国内的ID 人群有554 万，其中6～14 岁的ID 儿童达到了76 万，在学龄期残疾儿童中居于首位。ID 能影响患者终身，对患者、其家庭及社会造成巨大负担。儿童的神经发育过程具有结构和功能的可塑性[3]，是ID治疗的重要依据。然而，ID 发病机制至今尚不清楚，极大限制了对ID 的有效防治。ID 病因离散，唐氏综合征、威廉姆斯综合征、脆性X 综合征以及各类型染色体微缺失/微重复综合征[4-5]等基因缺陷可能导致ID 患儿共性的认知功能异常；此外，同一个基因型亦可表征为不同临床表型，例如ID 共患孤独症谱系障碍、癫痫、注意力缺陷/多动障碍等[6-7]；这些都可能是ID发病机制研究推进缓慢的原因。

近年来，MRI 脑网络研究方法已广泛应用于神经精神疾病领域，是复杂大脑网络研究中强有力的技术支持，为ID 的发病机制研究提供了新的视角。本文对近几年ID 儿童不同维度MRI 脑网络研究情况进行综述，并评价ID 儿童MRI 脑网络维度的可能共性特点及应用前景，以期为其发病机制的研究提供神经影像学方面的证据支持。

1 MRI脑网络研究的网络构建方式

目前，MRI 脑网络研究涉及多种网络构建方式，包括结构MRI（structural MRI, sMRI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）和功能MRI（functional MRI, fMRI），形成了以皮层/皮层下形态学协方差变化、白质纤维束以及血氧水平依赖（blood oxygen level-dependent, BOLD）信号构建而成的多维度大脑网络。为了避免混淆，分类为白质纤维束构建的网络称为结构连接网络，而基于形态学协方差的网络则称为结构协变网络（structural covariance network, SCN）。图论分析是复杂脑网络最主要的研究方法，其通过大量的节点、边构建出大规模的网络连接，映射了大脑网络的空间拓扑形态，已广泛应用于不同维度构建的大脑网络。相比于传统的研究方法，将先进大脑成像技术与图论方法两者相结合，可以从网络拓扑特性方面为ID 儿童异常认知行为相关的神经机制提供新的视角。图论指标基本可以分为两大类：整体属性和局部属性，前者常用的指标包括反映拓扑隔离特征的聚类系数、模块化，反映功能整合特征的特征路径长度以及反映网络分离和整合之间最佳平衡的小世界属性等；后者常用的指标包括度中心度（degree centrality, DC）、中枢、介数中心性等[8]。基于图论分析的复杂脑网络研究，强调了神经发育障碍性疾病的神经生理特征与临床特征的重要关联，例如孤独症谱系障碍[9]、注意力缺陷/多动障碍[10]儿童中发现了不同模式的大脑网络拓扑结构异常，并且与该人群的神经心理行为密切相关。此外，功能连接是功能脑网络研究中使用较广泛的分析方法，其通过不同大脑区域神经元活动信号之间的时间相关性来表征。这些技术和方法在ID方面也出现了有力的尝试，对于ID 儿童大脑网络的复杂拓扑结构、结构-功能耦合以及网络的分离与整合活动进行量化评估，具有十分重要的作用。

2 不同模态ID MRI脑网络研究情况

2.1 基于fMRI的功能脑网络

fMRI 通过采集大脑体素水平的BOLD 信号，反映了神经元的生理活动，基于不同脑区之间BOLD 信号的相关性构建了大脑功能活动的复杂脑网络结构，是目前神经网络科学使用最为广泛的成像技术。

在特定的大脑组织中，由不受外界刺激（静息状态）时捕获到强大的神经元共同激活模式，形成了多种内在连接网络（intrinsic connectivity networks,ICNs）或称为静息态网络(resting-state networks,RSNs），其中最广为人知的是默认模式网络（default mode network, DMN）。在许多研究者对神经精神疾病患者DMN 网络广泛深入的研究中，发现其DMN 网络内和网络间连接不足/过度连接在认知缺陷、执行控制以及注意力的控制减弱方面有着显著的关联[11-14]。CARBÓ-CARRETÉ等[15]和FIGUEROA-JIMENEZ等[16]研究了一组年轻唐氏综合征患者基于fMRI的DMN网络，结果发现与对照组相比，唐氏综合征组的网络复杂性指标分布方差更大、全局聚类系数更高和社区数量更多，提示其DMN 网络复杂性和网络分布变异性更大，网络分离程度更高和整合不足，并且与认知表现呈负相关。除了在DMN脑网络内部连接发生变化，ID儿童DMN 与其他脑网络之间也往往存在异常的连接模式。在DESERISY等[17]的研究中发现，从健康受试者的儿童期到成年早期，FP-DMN子网络之间的连接表现出动态的网络隔离，并且FP-DMN之间的网络隔离越大的个体显示智商更高。MA 等[18]对ID 儿童进行静息态功能连接分析，结果表明相比于典型发育儿童，ID 儿童低水平的智力与背侧注意网络（dorsal attention network, DAN）和腹侧注意网络（ventral attention network, VAN）之间的功能连接减少以及FPN-DMN 网络间的动态相互作用减弱有关，强调了网络异常在ID患者的注意力和认知功能方面的重要意义。

此外，在智力领域中备受关注的额顶网络（frontoparietal network, FPN）[19]，又叫中央执行网络，在涉及重要高阶神经认知功能中具有至关重要的作用。随着在人类智力领域的不断探索，新兴的理论重点强调了智力活动过程包含广泛分布式的大脑区域，例如额-顶叶整合理论（Parieto-Frontal Integration Theory, P-FIT）[20]和 多 需 求（multiple-demand, MD）网络[21]。P-FIT 是JUNG 等[20]对先前的37项神经认知影像证据进行分析和总结并提出，为后来的认知障碍的脑网络异常研究提供了重要理论框架。SCARIATI 等[22]发现在儿童、青少年以及成年人的22q11 微缺失综合征组中均存在视觉相关脑区、顶叶和内侧额叶的改变，并且在9～18 岁的22q11 微缺失综合征亚组中额顶叶的社区结构到成年之后发生改变，提示这个特定的额叶模块（即背外侧前额叶皮层）可能是22q11微缺失综合征患者认知功能障碍的神经病理基础。另外，最近一个针对青年唐氏综合征的fMRI 研究[23]表明，相比于对照组，唐氏综合征患者的颞叶、右侧额叶、左侧尾状核和左侧直回的度中心度升高，左侧额叶的DC降低，这可能与唐氏综合征的执行功能和语言严重功能障碍有关。这些研究成果反映了ID患者大脑区域局部属性的异常增加和减低，与其认知功能障碍表现密切相关，进一步拓展了P-FIT 在ID 人群大脑拓扑特性异常改变中的理论分析框架应用，对于ID 的神经病理学机制研究具有重要意义。

额叶、顶叶广泛参与智力活动的理论基础上，DUNCAN等[21]提出的MD网络是一组在不同认知需求和智力测验中共同激活的脑区，与分布式的认知和控制高度相关，涉及了多个功能子网络[24-25]，并且与POWER 等[19]划分的FPN 高度重叠。值得注意的是，MD网络支持多种不同的认知需求，除了与流体智力密切相关的执行能力、空间工作记忆方面，还涉及注意力控制[24]、语言理解[26]。目前，关于MD 网络在ID 中研究较少。在涉及智力损害的脑损伤研究[27-28]中，结果表明额顶叶病变患者在涉及MD区域中的病变体积对于流体智力损伤改变具有重要预测价值，并且超越了语言网络区域的预测意义。

总之，基于fMRI形成的多种智力理论框架，对ID儿童的神经发育异常过程的探索极为重要。ID 儿童功能脑网络的异常改变主要涉及到以额、顶叶为主的广泛大脑区域，其特定的网络模式不仅表现在各个子网络或模块内的连接减弱，还存在子网络间的连接减少；此外，在ID 儿童的脑网络拓扑特性方面，其全局和局部属性的异常变化，反映出ID 儿童大脑网络的复杂度和变异性，提示其更大程度的网络隔离，以及网络整合和分离之间的动态失衡。

2.2 基于DTI的结构连接网络

基于DTI的结构连接网络是以局部脑区为节点，节点之间的纤维连接为边，从而形成大规模的成对连接，这是目前以白质纤维为通路的结构脑网络的最优显示方式。

大脑皮层下结构——白质纤维束作为大脑信息通信的解剖基础，在出生之前就开始发育，特别是弓状束[29]、上纵束[30]等结构已经被证实与智力的发展紧密关联。因此，有研究者[31]尝试通过使用图论指标探索儿童脑白质结构连通性与智商分数之间的关系，结果显示白质纤维束的完整性以及结构连接网络的密度和同质性关系到更高的智力表现，并且大部分涉及颞叶和顶叶的相关脑区。相反，伴有严重认知障碍的神经遗传性疾病可能与白质纤维束不完全成熟以及完整性的破坏有关[32-33]。例如JEONG 等[34]的研究发现了智力发育迟缓患儿结构连接网络中的整体和局部效率减低，并且以双侧海马网络为中心认知相关的节点强度下降。ZHAN 等[35]利用模块化分析发现22q11微缺失综合征儿童特征路径长度增加、全局效率减低，主要涉及右侧大脑半球的海马、中央前回以及楔前回。BATHELT 等[36]发现认知缺陷相关的ZDHHC9 基因突变受试者，其网络特性中的平均聚类系数和全局效率均有降低，并且在额叶和颞顶叶节点中最为明显。另外一项关于MECP2 缺陷导致Rett综合征的动物（食蟹猴）研究中[37]，发现Rett 综合征猴在大约儿童期和青春期（9～37 个月）表现出聚类系数增加，模块化、局部效率和网络分类性降低，提示了Rett综合征患者白质网络拓扑结构的变化与其行为异常的相关性[38]。

上述研究表明了脑白质结构网络中颞叶、顶叶的成熟度以及完整性，与ID 儿童的智力发育情况密切相关；网络中更低的整合、更大的分离预示了更低的智商，这也与儿童脑损伤的研究结果相一致[39]。

2.3 基于形态学测量的结构协变网络

基于形态学测量包括基于表面的形态学测量（surface-based morphometry, SBM）和基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry, VBM），其对应的SCN 是通过由3D-T1WI 获取大脑形态学指标（包括皮层厚度/体积、表面积等）之间的结构协变相关性从而构建，这些相关性又由生物和遗传特性所驱使。严格意义上说，它属于结构脑网络的一种，重点反映了皮层区域之间的拓扑关系。

人的大脑皮层在婴儿期、儿童期和青春期正在以“先变薄、后增厚”的轨迹飞速发育，并且这些变化与智力的结局高度相关[40]，同时这些变化之间也存在有一定的协同性[41]，体现在广泛分布式皮质区域之间的大脑网络拓扑结构异常模式对智力水平的重要关联[42]。例如WOODBURN等[43]在典型发育儿童的结构协变网络中发现脑网络分离在6岁之前增加，而6岁之后脑网络的整合程度增加。而对于ID患者，这种皮层厚度的异常发育仍然具有区域协同性[44]。BRUNO 等[45]以50例青少年（11～23 岁）脆性X 综合征受试者为研究对象，发现脆性X综合征组较正常对照组的小世界指数、聚类系数显著降低，模块化分析显示了脆性X 综合征组更加分散的子网络集，表明了脆性X综合征患者结构脑网络的拓扑特性改变。另外，在一项22q11 微缺失综合征的大型纵向队列研究[46]中，研究者发现相比于正常对照组，22q11 微缺失综合征患者儿童时期结构协变网络架构的发育轨迹异常，具体表现为网络发展延迟，而且在青春期中后期表现出连接强度增加、过度隔离和整合不足。22q11 微缺失综合征患者SCN的异常发育轨迹（儿童后期以额叶为主的网络发育不良和青春期选择性网络结构紊乱）可能导致了ID儿童认知障碍的核心表现[46]。

此外，一些研究表明，ID 儿童涉及大规模脑网络的多种认知功能异常（包括工作记忆、抑制性控制、认知灵活性、注意力等），其根本是执行功能缺陷[47-48]，并且长期以来的研究成果发现执行功能与前额叶皮层有关[49]。例如在功能MRI研究中发现脆性X综合征患者的额叶-纹状体-顶叶-小脑回路网络破坏[50]、DS 患者的额叶和颞叶区域的度中心性减低[23]。这些研究与SCN网络内执行功能受损的发现相一致，即以额叶为主的结构协方差拓扑异常（节点强度减低）与长期执行功能障碍密切相关，并且与相应区域的皮质厚度变薄相关联[44]。

这些研究成果表明了在大脑早期的发育过程中，ID 儿童的皮层网络的拓扑结构已经发生改变，并且网络构架异常与额叶为主的皮层厚度减少密切相关，原因可能与ID 患者在儿童期甚至婴儿期皮质区的倒“U”型异常发育轨迹有关[18,51]。

3 展望和挑战

ID 儿童的MRI 脑网络分析揭示了其大脑拓扑结构的异常改变，过度隔离与整合不足的网络状态以及功能子网络内/间的连接异常可能是ID 儿童的共同神经影像学标志。此外，不同的网络连接模式对于ID 儿童的基因亚型分类具有一定的鉴别意义，并且可能有助于ID儿童的临床早期筛查。

随着研究的深入，ID 脑网络研究工作亦面临着巨大的挑战和诸多的可能性探索。首先，对于ID 儿童复杂的病因和可能共患其他疾病，目前无法避免在MRI 上表现出异质性与重叠性，因此，基于不同基因型、临床表型与神经影像学的多层级探索，可能会成为未来重要的研究方向。其次，融合神经成像数据与其他模态的数据，例如脑磁图、基因组、转录组等数据，并且将机器学习方法应用到这些数据的分析和处理中，有望未来对于ID 更加准确地预测以及临床推广应用[52]。另一方面，最近的网络神经科学理论[53]提出，智力依赖于大脑拓扑结构更新和重构，基于fMRI的功能脑网络的拓扑结构相比结构脑网络受到更小的限制，具有更加动态、灵活和高效的网络重构；这对于在目前以结构MRI 和静息态fMRI 研究为主的ID 领域，需要更加科学的、联合的试验设计，以便于更加真实地反映大脑功能网络的复杂动态。

总而言之，ID儿童的MRI脑网络研究工作已取得重要进展，其大脑网络状态中异常改变的连接模式及拓扑特性，可能是ID儿童的神经影像学特征，在一定程度上解释了其临床行为相关的神经生物学机制，为今后更广泛的临床实践应用提供了有力的客观依据。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：李仕广设计本综述的框架，对稿件重要内容进行了修改，获得了遵义市创新人才团队培养项目、贵州省省市科技合作专项资金项目的资助；马学进设计本综述的框架，对稿件重要内容进行了修改，获得了贵州省科技计划项目的资助；母芳芳查阅文献并起草和撰写稿件，解释、总结本文文献；江林获取、分析或解释本研究的数据，对稿件重要内容进行了修改；全体作者都同意最后的修改稿发表，都同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。