静息态脑功能磁共振成像在双相障碍辅助诊断和早期疗效预测中的研究进展

高玉军，孙杰，郭鑫，陆林,3,4，王高华*

作者单位：1.武汉大学人民医院精神医学科，武汉 430060；2.北京大学第三医院疼痛医学中心，北京 100191；3.国家卫生健康委员会精神卫生学重点实验室，国家精神心理疾病临床医学研究中心 北京大学第六医院精神卫生中心，北京 100191；4.北大-清华生命科学联合中心 北京大学前沿交叉学科研究院，北京 100871

0 前言

双相障碍常起病于青少年或成年早期，情绪波动大，常伴自杀倾向、社会功能严重受损的特点，且其致残率和复发率高，给社会和家庭带来了极大的负担[1]。然而，双相障碍发病的病理生理机制未明，对其病因的探索研究方兴未艾。近年来，随着脑影像技术的快速发展，功能磁共振成像已广泛应用于神经精神疾病发病机制、治疗效果及预后评估等方面的研究[2-4]。静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI, rs-fMRI）能够通过检测脑血氧水平依赖信号来反映神经元的自发活动，扫描时间较短，操作简便，广泛用于双相障碍的发病机制、临床诊断、疗效评估和预后预测等方面的研究，为双相障碍等神经精神疾病影像学的研究提供了新思路。功能磁共振成像研究表明，在双相障碍的多个脑区存在功能连接异常，包括前额叶皮层、前扣带皮层、丘脑、颞中回、杏仁核、海马等脑区[5-6]。结构MRI 也发现这些脑区存在形态学的改变，并且扩展到小脑[7-9]，这些脑区主要分布在额顶网络（frontoparietal network, FPN）、默认网络（default mode network, DMN）和突显网络。这表明双相障碍在多个脑区的不同大脑网络存在影像学功能和结构的变化，使得双相障碍影像学研究的内容更加丰富。本文对近年来双相障碍相关rs-fMRI的研究进行总结分析，从影像学数据处理方法以及双相障碍的rs-fMRI出发，探讨双相障碍的影像学病理机制，以及结合人工智能技术对双相障碍的辅助诊断标记物和早期疗效预测的综述，为后续的临床影像学研究提供一定的参考。

1 rs-fMRI成像数据分析方法

rs-fMRI 可通过观察大脑中血液氧含量的变化来捕捉神经元的自发活动。扫描时观察对象保持静止，无需复杂的实验设计。通过rs-fMRI图像分析可无创、全面深入地研究大脑运行机制。rs-fMRI 数据的处理方法主要有：（1）低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）。臧玉峰教授提出的ALFF方法是通过分析磁共振信号的低频成分来研究脑功能的一种方法。这些低频成分通常指的是0.01～0.10 Hz范围内的信号，在某种程度上反映出局部脑区神经元活动的情况[10]。（2）局部一致性（regional homogeneity, ReHo）。该方法首先将整个脑区域划分为多个体素，然后计算每个体素周围一定半径内的灰质相似性，得到ReHo 值。ReHo 值越高表示该体素周围灰质的相似性越高，即该体素所在的区域具有更强的同步性和功能连通性[11-12]。ReHo方法具有简单、快速、易于计算的特点，被广泛用于研究脑功能障碍、脑发育和脑结构变化等方面，为神经科学研究提供了有力的工具。（3）功能连接分析。可以测量空间上分离的两个或者多个脑区间的相关关系，反映脑区间是否存在随时间序列的功能连接关系以及连接关系的强弱，缺点是脑区间功能连接异常时，只能说明脑区间功能的不一致性，不能确定异常的具体脑区[13-14]。目前最常用的是种子点功能连接和镜像同伦功能连接方法。（4）图论分析法。基于图论分析技术的复杂脑网络分析技术是当前脑科学研究的热点，利用一定的统计值构建不同脑区或者体素之间的功能/结构连接矩阵，以构建“小世界”网络模型，能定量描述脑网络局部分离和全局整合的程度[15]。

2 双相障碍rs-fMRI特征和辅助诊断

2.1 双相障碍rs-fMRI特征

双相障碍是一种躁狂和抑郁交替发作高复发性疾病，随发作次数增加，可导致病程迁延，疗效不佳，造成患者大脑结构和功能持久的损害[16]。在过去的20 年结构影像学研究中，前额叶边缘结构受损被认为是该疾病的一个潜在生物标志物[17]。一项研究表明双相障碍患者和健康受试者之间的灰质微结构存在差异，其异常的左前扣带皮质聚类系数与躁狂评分量表之间存在弱负相关[18]。基于种子点和独立成分在内的几种功能影像学研究也发现这种类似的差异[19]。纵向磁共振研究也发现双相障碍患者在疾病的不同阶段，其情绪调节的脑皮层和皮层下核团出现异常，主要表现为前额叶、前扣带皮质和扣带回灰质体积的神经递质丢失[20]。这些研究表明双相障碍与额叶和颞叶的结构和功能异常有关，同时也表明大脑结构受损往往伴随脑功能的变化。最近一项rs-fMRI研究也发现双相障碍患者左腹侧视觉皮质的ReHo减少。这表明左腹侧视觉皮质的异常活动可能参与了双相障碍的发病机制[21]。因此，基于皮层的ReHo值可能是探索双相障碍病理生理学的有用指标。

双相障碍患者的大脑损伤通常涉及多个脑区，甚至多个脑网络。这在执行干扰控制和面部情感识别任务以及感觉和运动区域的静息状态连接中得到了体现，双相障碍患者及其亲属在这些任务中呈现出类似的异常激活和连接情况。这些独特的神经影像学特征使双相障碍能够与其他疾病和健康对照组相区别。在一项任务相关的功能磁共振成像研究中，发现前额叶的连接性增强，而在无任务条件下DMN 的功能整合增强[22]。另外一项脑网络研究揭示双相障碍患者在前脑网络内部的低连接，但在执行认知任务时，患者DMN 和FPN 之间的连接过度增强，而在静息状态下DMN 和FPN 之间的连接显著减少[23]。这些研究结果表明，在双相障碍患者的静息状态和任务刺激期间，大脑网络的功能活动受到疾病的干扰。此外，研究还发现，网络内和网络间的功能连接异常与临床症状密切相关，这提示大尺度网络之间的功能连接变化在双相障碍的病理生理学中具有重要作用。进一步的研究发现，在未接受药物治疗的初次发作双相障碍患者中，DMN 和中央执行网络之间的动态功能网络连接的变异性降低[24]。这表明，未接受药物治疗的双相障碍患者的动态功能网络连接发生了变化，这可能与他们信息处理和沟通能力下降有关。将未接受治疗的初次发作双相障碍患者作为研究对象，能够排除药物等因素对研究结果的干扰，从而有助于发现疾病早期特定的异常影像学标志。

除了病情发作下双相障碍患者脑影像学存在异常，缓解期双相障碍患者虽然在情绪、认知和运动方面量表评分表现正常，然而其结构磁共振和fMRI 仍存在差异[25]。对于缓解期双相障碍患者，研究发现基底神经节的皮质体积异常，且与疾病持续时间、躁狂发作次数以及抗精神病药物治疗效果相关[26]，这些变化可能与精神运动障碍相关。在言语流畅任务相关磁共振成像研究中，揭示了缓解期双相障碍患者双侧楔前叶的明显激活增加。值得注意的是，患者左前扣带皮质和左侧背外侧前额叶皮层的激活与整体功能评估量表评分显著正相关[27]，暗示左前扣带皮质和背外侧前额叶皮层在缓解期双相障碍患者心理社会功能中扮演至关重要的角色。rs-fMRI 也显示了缓解期双相障碍患者的缺陷。研究指出，在DMN内部功能连接存在缺陷，特别是内侧前额叶皮层与后额叶皮层之间的联系，同时扣带皮质和感觉运动网络之间的连接也出现异常[28-29]。此外，低频波动显著增加，其中较低频率的增加与较轻度抑郁症（major depressive disorder, MDD）状相关，而高频波动则显著减少。高频波动的减少与较高频谱含量增加相关于较轻度躁狂和较高程度焦虑症状，而较低频波动的增加则与更轻度MDD 状相关[30]。进一步地，与健康对照组相比，缓解期双相障碍患者右背侧尾壳核和腹外侧前额叶皮层之间呈现更高的连通性，且与高敏C 反应蛋白水平显著相关[31]。这表明，缓解期双相障碍患者在高敏感状态下可能在不同程度上调节与认知和奖赏相关的皮质纹状体回路，以有助于调控其认知情感功能。

2.2 rs-fMRI辅助诊断双相障碍

一直以来科学家们致力于探寻诊断双相障碍的影像学生物标记物，帮助识别区分双相抑郁发作和MDD 的生物标志物，或者能预测MDD 转躁的影像学生物标记物[32-33]。近些年来，机器学习、深度学习等人工智能方法逐渐应用于临床疾病的研究[15,34-35]。比如，rs-fMRI 结合支持向量机（support vector machine, SVM）的研究发现，MDD 患者梭状回ReHo 值可提高MDD诊断的准确性[36]。两项功能连接结合SVM的研究结果发现辅助鉴别诊断双相抑郁发作和MDD的准确率为78%和91.3%[37-38]。进一步地从全脑网络角度也有研究发现岛叶和楔叶的度中心度值可用于区分双相抑郁发作和MDD，其准确率为86%[39]。此外，一项rs-fMRI 提取65 个特征，包括平均区域均匀性、低频波动平均幅度、静息状态功能连通性和镜像同伦功能连通性等。然后，使用SVM模型在训练数据集中的准确率和曲线下面积（area under the curve,AUC）分别为87.3%和0.919，在验证数据集中验证的该模型的准确率和AUC 分别为80.5%和0.838[40]，证明了rs-fMRI 可以以高分类精度从健康对照组中识别双相障碍患者，为临床诊断系统提供了潜在有效的辅助方法。因此，我们前期也进行了双相障碍不同类型（躁狂/轻躁狂发作以及缓解型）的研究，其结果显示诊断双相躁狂/轻躁狂发作的准确性为69.70%，双相缓解型患者的准确性为73.86%[41]。最近，也有学者从患者症状入组，通过深度学习识别和验证来给精神疾病分亚型[42-43]。然而，这些研究仅仅局限于单中心小样本中。因此，需要多中心、大样本的进一步研究来验证这些结果。

3 rs-fMRI成像早期预测双相障碍的治疗疗效

近年来，研究发现治疗前脑局部活动和早期精神症状改善可作为疗效预测的生物学指标，rs-fMRI可以作为一种非侵入性方法，帮助预测双相障碍患者的治疗疗效[44]。比如额叶和海马体结构和功能的改变是预测情绪稳定剂药物治疗效果的可靠标志[45-47]。一项rs-fMRI研究发现通过评估患者的大脑活动和连接可以帮助预测锂盐治疗双相障碍的疗效[48]。另一项全脑网络研究发现患有双相障碍的青少年在基线时表现出显著增加的聚集系数和特征路径长度，治疗后患者脑岛的聚集系数、特征路径长度正常，基线结构网络矩阵显著区分药物应答者和非应答者，准确率为80%[49]。这些发现表明，早期双相障碍患者网络特征改变可以预测治疗的效果，为当前双相障碍患者的治疗提供了影像学依据。此外，也有研究通过计算双相障碍患者基底神经节区域结构和功能的变化，用以预测双相障碍的精神运动障碍[26]。虽然这些研究发现了双相障碍脑影像学差异，也进行了部分指标的预测，然而并没有发现比较理想且适合临床应用的预测指标，其原因可能跟样本量入组筛选严格性不够，样本量过小，以及分析方法敏感性不够有关。

近年来，除了传统的药物治疗，经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS）已崭露头角，成为治疗双相障碍的前景广阔的物理疗法[50]。通过对双相障碍患者进行大脑皮质TMS，可引发皮质局部或远程神经元的兴奋性改变，影响神经递质释放、相关基因的转录调控等生物学过程。TMS因其无痛、无创、操作简便、安全可靠等优点，迅速在临床得到应用。结合TMS 与rs-fMRI 技术，我们能够深入探究双相障碍患者脑内不同区域之间的网络连接性[51-52]。通过在特定脑区施加TMS，能够探索双相障碍发作期间大脑连接模式的变化，进而更好地理解该疾病的神经生物学机制。在躁狂发作和抑郁发作期间，特定脑区的活动水平可能会发生变化。而通过TMS 结合rs-fMRI 能够更准确地量化和研究这些变化[53]。此外，TMS 和rs-fMRI 还能够预测双相障碍患者对特定治疗干预的反应[54]，通过在治疗开始前测量患者的脑区连接性和活动水平，研究人员可以尝试预测哪些患者可能对特定药物或心理治疗有更好的反应，从而实现个体化治疗。研究[54]还发现，结合TMS 和rs-fMRI 可以找到可能作为双相障碍生物标志物的脑区连接性或活动模式。这些生物标志物不仅有助于更早地诊断双相障碍，还能监测疾病进展和评估治疗效果。此外，TMS 与rs-fMRI 还可以联合应用，评估不同治疗干预对双相障碍患者脑功能的影响[55]。通过比较治疗前后的脑区连接性和活动变化，可以更好地了解治疗对于病情的影响，并且优化治疗方案。总的来说，rs-fMRI 可以帮助临床医生更好地了解患者的大脑活动，并预测哪些治疗方法可能会最有效地治疗双相障碍。然而，目前的研究仍然有一些限制：首先，大脑的活动是动态变化的，双相障碍患者的大脑活动具有高度的动态变化性[56-57]，因此需要对长期观察和监测进行更多的研究，以更好地理解大脑活动的变化模式和与治疗疗效的关联。其次，治疗疗效受多种因素的影响，如遗传、环境和个体差异等[25,58]。因此，需要将rs-fMRI 数据与其他相关数据相结合，以更好地预测治疗疗效。

4 总结与展望

双相障碍是一种复杂的精神疾病，以情绪处理、认知处理和精神运动维度的功能紊乱为主要特征。然而，这些临床特征的神经基础尚不清楚。rs-fMRI结合多种分析方法可以辅助诊断双相障碍，具有很高的准确性，有助于促进客观的双相障碍个性化诊断。近些年来，双相障碍的rs-fMRI研究取得了一定进展，静息态下双相障碍局部脑区、脑区间、网络内或网络间的功能活动异常，主要表现为凸显网络、DMN 及FPN 相关脑区的功能活动异常，并且这些异常的功能信号与其临床症状和认知功能、情绪评分、精神运动功能相关。此外，双相障碍患者的年龄、性别、病程、病情严重度、遗传基因和炎症因素等与特定的异常脑活动模式相关。然而，双相障碍静息态时脑功能活动异常的研究结果受样本量、疾病亚型、治疗状态、不同设备采集、参数设置和分析方法的多种因素影响，研究结果不尽一致。并且纵向研究，特别是未经药物治疗、心理治疗以及物理治疗的研究设计甚少，纵向脑功能动态变化的研究不够深入。

因此，今后研究中需多研究中心、扩大样本量，并增加不同双相障碍亚型、选择不同病程和未经治疗的双相障碍患者，结合遗传学、神经生理学以及正电子发射型计算机断层显像更加强大的设备和计算机云运算等，进一步进行多学科交叉、多模态的纵向磁共振成像研究，以便阐明双相障碍的发病机制，为临床诊断、疗效评估和预后预测提供客观的影像学标志，为更有效情绪稳定剂的开发提供功能影像学依据。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

作者贡献声明：王高华设计本综述的框架，对稿件重要内容进行了修改；高玉军起草和撰写稿件，并获取、分析及解释本研究的文献；郭鑫对本研究的构思做了大量修改，获取、分析本研究的文献，并对最终稿件进行了全面的修改；孙杰和陆林对本研究的构思做了实质性的贡献，并对文章的重要内容做了批评性修改，对最终稿件版本进行了全面的审阅和把关；王高华获得了国家自然基金项目资助。全体作者都同意发表最后的修改稿，都同意对本研究的所有方面负责，确保本研究的准确性和诚信。