大剂量静脉注射维生素C在危重症中的应用

赵 冰，虞纤纤，毛恩强

（上海交通大学医学院附属瑞金医院急诊科，上海 200025）

维生素C 又称抗坏血酸，是常见的一种营养制剂，研究和应用已久。维生素C 缺乏可导致坏血病，这种致死性疾病现在很少见，最早可追溯于公元前1 500 年的古埃及，而现代医学之父希波克拉底也曾描述过坏血病。人类真正治愈坏血病是在文艺复兴时期。英国海军外科医师James Lind 进行了著名的海员试验，发现新鲜水果和蔬菜可治愈海员的坏血病[1]。但直到20 世纪，才明确维生素C 是治愈坏血病的有效成分，其可人工体外合成并分离，该项成果获得1932 年诺贝尔生理学奖。自此，维生素C 作为药物应用于临床。维生素C 具有抑制炎症反应、稳定循环和增强免疫的作用。大剂量维生素C 具有很强的抗氧化作用，尤其在循环复苏方面，改善组织灌注和氧合[2]，且价格低、不良反应小，这为其在危重症治疗的运用提供了广阔前景。

1 维生素C危重症治疗的研究历史

维生素C 在危重症的研究应用大致可分为三个时期。

1.1 前期

维生素C 在危重症临床治疗中未受到重视。1946 年，报道维生素C 在重症监护病房(intensive care unit, ICU)病人中浓度偏低的现象。此后50 多年内，学者通过动物研究和小规模临床观察研究进行探索，积累相关的数据。此阶段，口服大剂量维生素C 主要用于防治病毒感染，比如流感[3]。研究表明，口服补充维生素C 可使处于极端压力下的机体感冒发病率明显降低，一项1 444 名韩国士兵的双盲随机对照试验中，695 人接受为期30 d 的维生素C 口服（6 g/d）。结果表明，与安慰剂组相比，维生素C 组的普通感冒发病风险降低了80%[4]。

1.2 预热期

2014 年，Oudemans-van Straaten 等[2]在Critical Care发表题为Vitamin C revisited 的综述，提出大剂量静脉注射维生素C（high dose intravenous vitamin C，HDIVC）的概念及其在危重症中潜在的治疗作用。该综述有里程碑的意义，开启了HDIVC 在危重症治疗的研究时代。随后5 年，有大量的回顾性研究及文献综述发表，代表性的是2017 年Marik等[5]在Chest上发表的一项回顾性前后对照研究，发现HDIVC 联合硫胺素以及氢化可的松可显著降低脓毒症休克病人的死亡率（8.5%比40.4%）。这让HDIVC受到世界范围内的广泛关注。

1.3 爆发期

自2019 年起，在北美、欧洲、澳大利亚、东亚（包括中国大陆）、南美陆续报道了10 余项高质量的前瞻性双盲随机对照研究[6-8]。其中代表性成果为2019 在JAMA 发表的CITRIS-ALI，发现HDIVC单药可显著降低脓毒症伴有急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）病人的28 d 死亡率[9]。随后多项荟萃分析[10-12]提示，HDIVC＞10 g/d 的剂量显著降低危重症病人的死亡率。新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）疫情时，HDIVC也得到广泛研究。笔者开展了两项临床研究。一项回顾性病例系列研究证明，HDIVC 显著改善危重型新冠肺炎的预后指标[13]，包括C 反应蛋白（Creactive protein, CRP）、免疫细胞数量和脏器功能。另一项回顾性前后对照研究发现，HDIVC 显著改善普通型新冠肺炎病人向重型转化，并可改善其全身炎症反应综合征（systematic inflammatory response syndrome, SIRS）反应、CRP 水平及CD4+T 细胞的数量[14]。

2 HDIVC在危重症应用的合理性

2.1 危重症病人缺乏维生素C的原因

人类在危重症状态下天然缺乏维生素C，HDIVC可迅速提高其血浆水平[3]。维生素C是机体重要的还原物质，在危重症早期，可被大量产生的氧化应激片段（reactive oxygenase specie）通过氧化还原反应消耗。另外，补充不足、液体复苏稀释和肾脏替代治疗等也是维生素C 大量减少的原因[15]。一方面维生素C 被大量消耗，另一方面，人类由于缺乏L-古洛糖酸内酯氧化酶，不能利用葡萄糖合成维生素C[15]，这导致危重症状态下血浆中维生素C显著降低，可降至参考值的1/10，相当于坏血病的水平（＜11 μmol/L）。另外，经静脉补充维生素C 可避免消化道带来的饱和效应，使血浆中的维生素C短时间内达到mM水平。

2.2 HDIVC对危重症治疗作用的机制

主要机制如下。①直接消除活性氧化片段及其损伤作用[2,15]，包括炎症反应和内皮功能损伤。笔者前期的动物研究也证实了这一点，大剂量维生素C 可减少失血性休克大鼠氧化应激的相关指标及其相关的中性粒细胞浸润和细胞凋亡机制与激活沉默信息调节因子(silent information regulator 1,SIRT1)/血红素加氧酶(heme oxygenase, HO)-1 信号通路相关[16]。②维生素C 是机体儿茶酚胺合成过程中的辅因子[17]。在休克时，补充维生素C 可促进增强内源性儿茶酚胺的合成，对稳定血流动力学有重要作用。相关研究证实补充维生素C 可减少去甲肾上腺素在脓毒症休克中的用量，并减少烧伤病人的液体复苏剂量。③维生素C 可增强免疫细胞的成熟和相关功能[6,17]。作为一种有效的抗氧化剂，维生素C 在早期免疫反应阶段保护中性粒细胞免受氧化应激，有助于中性粒细胞激活吞噬作用破坏抗原。在严重感染的病人中可观察到中性粒细胞趋化作用严重受损。维生素C 促进吞噬细胞向感染部位迁移[3]，因此在感染中可有效增强人体的免疫功能。

3 HDIVC在危重症应用的争议和前景

2022 年，一项发表在新英格兰医学杂志（N EnglJMed）上的LOVIT 研究让HDIVC 的热潮冷却下来。该研究在加拿大、法国和新西兰3个国家35个成人ICU 中开展，共纳入872 例脓毒症休克病人。结果发现，经HDIVC 治疗后，对主要研究终点，维生素C组429例中有191例（44.5%）出现死亡或持续性器官功能障碍，而安慰剂组434 例中有167 例（38.5%）。即脓毒症休克病人不仅不能从HDIVC 中获益，而且增加预后不良的风险，包括出现持续性器官功能障碍的病人需使用血管升压药，接受有创机械通气或肾脏替代治疗[18]。这与之前的研究大相径庭。然而，笔者对该研究结果提出质疑，如下。①统计方面的问题：该研究使用的是RR可信区间，该区间最小值＞1认为差异有统计学意义。但随机对照试验经过随机分配后，直接用卡方检验得出P值为0.072，差异无统计学意义。②HDIVC越早应用，效果越好，从确诊脓毒症到药物干预的时间是影响预后的重要因素[6]，该研究并未给出此信息。③维生素C 具有清除快、作用时间短且浓度依赖的特点，因此推测HDIVC 在应用阶段其预后指标的差异性最显著，而距离其应用越远，效果越不明显。最直接的证据来自对CITRIS-ALI 重新分析，发现HDIVC 的应用阶段与非应用阶段的死亡率差异最大[19]。该研究以28 d 死亡率为主要终点，甚至随访其180 d 的预后[18]，这些结果的意义均不大。

关于HDIVC 与脓毒症的研究在LOVIT 研究后仍在继续。最新两项前瞻性随机对照试验，分别发表在CritCare和CritCareMed[20-21]。虽然两项研究无法在主要终点得出显著差异并证明HDIVC 的改善作用，但在次要终点方面，HDIVC 可能减少ICU住院时长，且降低正压通气病人的死亡率。笔者团队一项单中心前瞻性双盲随机对照试验发现，对于中度重症急性胰腺炎病人，HDIVC 可增加CRP 的下降幅度，并减少其液体潴留（尚未发表）。

4 存在的问题与展望

HDIVC 在脓毒症中的应用价值目前仍存在争议。笔者认为，目前已发表的临床研究存在以下问题：①HDIVC 用药的剂量和时长均较固定，一般为200 mg/(kg·d)，4 d，该剂量下多数研究未得出阳性结果[9]。②寻找合适的剂量，笔者建议关注维生素C 的血浆浓度与预后之间的相关性分析[22]，并延长HDIVC 的输注时间，近期研究提示，HDIVC 应用超过5 d 可降低脓毒症病人的28 d 死亡率[23]，但最终制定停止HDIVC 的标准，可能还是要通过监测维生素C的浓度。

对于脓毒症或脓毒症休克来说，核心的治疗措施是祛除感染源，这是HDIVC 难以替代的。因此，增加一个单药而改变其死亡率，难以做到。对于脓毒症合并急性肺损伤的病人，有两项高质量研究证实HDIVC 可降低其28 d 死亡率[9,24]，可能的原因为这类病人的感染源易控制。对于重症急性胰腺炎、严重烧伤等无需进一步控制病因的危重症来说，目前多数研究均证实HDIVC 可以带来炎症反应、液体复苏和脏器功能等方面的获益。但上述研究均是小样本的，仍需开展大规模研究证实[25]。