艾司氯胺酮在临床麻醉中的应用进展

张辰喜 王鹏飞 潘欣 刘紫仪 张勇

滨州医学院附属医院麻醉科，滨州 256600

氯胺酮［1］自20 世纪60 年代初开始用于临床，是目前临床上静脉全身麻醉药中唯一具有较强镇痛作用的药物，对于一些短小手术，特别是小儿手术如烧伤换药、外伤缝合、脓肿切开等，单纯应用氯胺酮麻醉即可满足手术需求；当它作为硬膜外阻滞、神经阻滞的辅助用药时，可弥补镇痛效果不佳所致的患儿烦躁、不配合等，传统的疝高位结扎就是其典型代表；对于一些较大的手术，在全身麻醉时与镇静药物及肌松药复合应用也是一重要方法，可减轻插管反应、稳定术中血流动力学。但氯胺酮使用后可能产生的不良反应如幻觉、噩梦等精神症状限制了其广泛应用。目前，临床用的氯胺酮针剂是一种消旋混合物，由两种旋光异构体——左氯胺酮［R（-）-ketamine］和右氯胺酮［s（+）-ketamine］按1∶1 混合而成，在药效方面右氯胺酮的药效是氯胺酮的2 倍、左氯胺酮的4 倍，且具有较少的不良反应。右氯胺酮为氯胺酮的右旋体，即艾司氯胺酮［1］，与左氯胺酮的药理机制基本类似，且对作用位点的亲和力和作用效力更高即效价更高，不良反应发生率更低，苏醒更快且更舒适，值得进一步推广及使用。下面对艾司氯胺酮的使用方向、使用剂量及使用优势等作出相关介绍。

门诊检查

1.无痛胃肠镜

近年来，胃镜广泛用于消化道疾病的诊断和治疗，但胃镜操作是一种侵入及有创性检查，会出现检查中恶心、呕吐及检查后咽喉部不适等［2］，且当患者配合度差合并肝硬化静脉曲张、消化道溃疡等疾病时，会损伤消化道黏膜，引发消化道出血等并发症，严重影响患者生命安全。因此，越来越多的患者选择无痛胃镜检查，可消除患者恐惧、减低患者不适，从而提高操作的安全性及疾病的检出率。传统的麻醉方法丙泊酚+阿片类药物如芬太尼等虽然有起效快、作用时间短、苏醒快的特点，但丙泊酚引起的注射痛、二者联合造成的血流动力学波动和呼吸抑制等缺点也不能忽略［3］。艾司氯胺酮作为氯胺酮的右旋体，具有更强的麻醉镇痛作用，且对呼吸、循环抑制作用小，临床上丙泊酚+艾司氯胺酮的组合开始应用。任儒国等［2］提到，在胃镜检查中观察组（艾司氯胺酮+丙泊酚）相较于对照组（芬太尼+丙泊酚），麻醉后的平均动脉压（MAP）、心率（HR）未见显著降低，即血流动力学更稳定；清醒时间、睁眼时间、离院时间显著缩短；术后视觉模拟评分法（VAS）评分显著降低，镇痛效果更好；C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素（IL）-6 炎症指标显著下降，应激激素皮质醇（Cor）指标也低于对照组，即降低了胃镜操作引起的应激反应和炎症指标；恶心呕吐、呛咳、低血压、呼吸抑制发生率等不良反应发生率也明显低于对照组。我们可以得出结论：行无痛胃镜检查的患者，选择艾司氯胺酮+丙泊酚的麻醉方案，可提供满意的镇静、镇痛效果及稳定的生命体征。针对可能存在的精神症状，如幻觉、噩梦及术后认知功能障碍等，李萍等［4］通过Brice 问卷和改良Likert 梦境评分量表对患者的梦境进行定性（正性、中性、负性）发现，添加0.5 mg/kg 艾司氯胺酮的实验组正性梦境发生率高于添加1 µg/kg 芬太尼的对照组，术后情绪评分等级达优及最佳的人数也多于对照组，认为艾司氯胺酮复合丙泊酚镇静、镇痛能使无痛肠镜检查患者产生更佳的情绪状态。陈盛岚等［5］则通过简易精神状态检查量表（MMSE）对术后认知功能障碍进行评价，结果显示添加艾司氯胺酮的观察组术后1 h、6 h、12 h 的MMSE 评分均高于对照组，证明艾司氯胺酮对降低术后认知功能障碍的发生率有一定帮助。在艾司氯胺酮的具体使用剂量上，上述几组与Zhan等［6］、Xu等［7］的研究均为亚麻醉剂量（0.2～0.5 mg/kg），得知行无痛胃肠镜检查的患者，选择丙泊酚+亚麻醉剂量艾司氯胺酮的麻醉方案，可以实现稳定血流动力学、降低丙泊酚使用量、减少各类不良事件发生，并提供满意的镇静镇痛效果，提示我们可以在无痛胃肠镜的麻醉诱导时应用亚麻醉剂量的艾司氯胺酮。

2.无痛人工流产

人工流产是避孕失败的补救方法，主要包括手术流产和药物流产，无痛人工流产兼具手术流产效果确切及患者舒适的优点［8］，已成为现代终止妊娠的主要手段。据统计，行人工流产的患者，半数以上术前存在焦虑、抑郁。艾司氯胺酮因镇静与镇痛作用确切、代谢苏醒快，特别适用于门诊短小手术，且在国外艾司氯胺酮已用来治疗成人抑郁，具有一举多得的作用。程英莉等［9］提到了较小剂量（0.25 mg/kg）艾司氯胺酮复合丙泊酚在早期人工流产中具有较好的麻醉诱导效果，能够有效镇痛镇静，降低术中丙泊酚用量，对呼吸系统影响较小，术后苏醒较快，提高了患者及医护人员满意度。艾司氯胺酮除了能提供更稳定的镇静、镇痛，在抗抑郁及提高患者恢复质量方面的作用也被高长胜等［8］证实，其研究中的两组患者：观察组给予静脉注射艾司氯胺酮0.25 mg/kg，对照组给予舒芬太尼0.1 µg/kg，比较两组患者的情绪状态，定义抑郁自评量表（SDS）评分≥53 分为抑郁，两组术后3 d采用恢复质量评分量表（QoR-40量表）评价整体恢复质量。观察组术前1 d和术后3 d的SDS 评分分别为（54.4±8.1）、（46.6±4.7）分，对照组分别为（52.7±8.4）、（50.4±4.3）分；与术前1 d比较，两组术后3 d的SDS评分均降低，且观察组降低更明显。观察组术前1 d和术后3 d分别存在抑郁42 例（52.5%）、10 例（12.5%），对照组分别有35 例（44.3%）、23 例（29.1%）；与术前1 d 比较，两组术后3 d 抑郁发生率均降低，且观察组降低更显著。且艾司氯胺酮组QoR-40 量表总分显著高于舒芬太尼组，提示我们行无痛人工流产的患者选择艾司氯胺酮较舒芬太尼麻醉效果更好，且能有效缓解患者短期术后抑郁，提高患者恢复质量。此外，在降低患者体动反应方面，Chen 等［10］认为艾司氯胺酮也有帮助，EM 组（0.25 mg/kg艾司氯胺酮）和EH 组（0.30 mg/kg艾司氯胺酮）患者的体动反应发生率（9.1%、4.5%）明显低于F组（1 µg/kg 芬太尼）和EL 组（0.20 mg/kg 艾司氯胺酮）患者（26.7%、15.6%），故认为至少使用0.25 mg/kg 艾司氯胺酮可有效降低体动反应的发生率。据此，我们提倡无痛人工流产手术中应用艾司氯胺酮，在提供更有效的镇静镇痛的同时，兼顾了抗抑郁、促进患者恢复及减少体动反应发生的优点。

3.无痛支气管镜

纤维支气管镜检查通常用于呼吸道异物取出［11］以及感染性疾病、间质性疾病、占位性疾病等呼吸系统疾病等的诊断及治疗。但这种侵入性操作可引发患者恶心、呛咳，甚至引发喉痉挛、支气管痉挛等严重并发症，影响到患者生命安全。在以往，该检查一般在表面麻醉下进行，往往难以抑制上述不良反应的发生。近年来，无痛纤维支气管镜也开始运用于临床，所应用的麻醉方法类似于无痛胃肠镜，因此，也存在与其类似的不良反应，艾司氯胺酮在无痛胃镜中的应用给了人启发。郭玲玲等［11］通过研究不同时刻的MAP、HR、脉搏血氧饱和度（SpO2）及术后恢复质量发现，相较于芬太尼，应用艾司氯胺酮的患者术后1 d 的QoR-40 评分更高，术中不同时刻血流动力学指标未见显著下降，认为行无痛纤维支气管镜检查的患者，麻醉选择艾司氯胺酮，患者血流动力学指标更稳定，术后早期恢复质量显著提高，且各类不良事件发生率更低。

4.宫腔镜

宫腔镜因直视宫内病变、方便病理学采样等优势广泛应用于现代妇科疾病的诊断及治疗，但术中牵拉扩张宫颈及宫腔内诊刮等操作，患者会存在中等及以上程度的疼痛。目前，行宫腔镜检查的患者，麻醉药物一般选择丙泊酚+阿片类药物，这种麻醉方式虽能提供满意的镇静镇痛效果，但存在明显的呼吸、循环抑制，会造成低血压、低氧血症等不良事件的发生，因此，麻醉方案的优化就显得十分重要［12］。氯胺酮镇痛作用较强，且对呼吸、循环的抑制作用较轻，将其替代阿片类药物应用于临床成为一新的选择。王珊和张爱荣［12］在宫腔镜手术中比较艾司氯胺酮与舒芬太尼，艾司氯胺酮组（诱导剂量0.5 mg/kg）较舒芬太尼组（诱导剂量0.10～0.15 µg/kg）低血压、心动过缓、SpO2＜90%发生率显著降低，艾司氯胺酮组丙泊酚用量、丙泊酚补救例数占比、苏醒时间依次为（310.0±30.0）mg、33%、（6.0±3.0）min，舒芬太尼组依次为（220.0±40.0）mg、7%、（5.0±2.0）min，经统计分析艾司氯胺酮组丙泊酚使用量明显减少，丙泊酚补救率显著降低，两组苏醒时间无明显差异，且两组术后24 h内均未发生明显的恶心、呕吐、头晕、躁动等不良反应。可以得出结论：行宫腔镜检查的患者，选择艾司氯胺酮+丙泊酚的麻醉方案，术中可提供满意的镇静、镇痛效果，且对患者呼吸、循环的抑制作用明显降低，不延长苏醒时间，不增加不良反应。在王哲等［13］的一篇研究中，得出与王珊和张爱荣［12］一致的结论，并发现应用艾司氯胺酮组（诱导剂量0.2 mg/kg）的体动反应发生率为10.00%，显著低于舒芬太尼组（诱导剂量0.15 µg/kg）的36.67%，即艾司氯胺酮的使用显著降低了宫腔镜手术中的体动反应发生率。在艾司氯胺酮减轻宫腔镜手术疼痛的最佳剂量上，现缺乏大样本临床试验的结论，但Tan 等［14］通过Dixon 的上下方法确定在宫腔镜手术中，艾司氯胺酮减轻丙泊酚注射疼痛的最低有效剂量为0.2 mg/kg。因此，我们推荐宫腔镜麻醉中应用至少超过0.2 mg/kg 剂量的艾司氯胺酮，在满足镇静镇痛需求同时兼顾血流动力学稳定，减轻丙泊酚注射痛并能有效降低体动反应发生率。

术后镇痛

良好的术后镇痛作为加速康复外科（ERAS）的重要环节，在加快患者术后康复、提高患者生活质量等方面起着至关重要的作用，目前，临床上常见的术后镇痛手段为患者自控静脉镇痛（PCIA）。阿片类药物是临床上常用的强效镇痛药，因起效快、镇痛作用强等优势［15］，广泛应用于患者术后镇痛中，但此类药物的镇痛效果呈剂量依赖性，随着剂量的增加，各种恶心、呕吐等不良反应的发生率也相应增高。氯胺酮作用位点不同于阿片类药物，镇痛机制为非竞争性N-甲基-D-天（门）冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，镇痛镇静效果同样确切。且艾司氯胺酮作为氯胺酮的右旋体，效价更强、不良反应更少，与阿片类药物的结合成为PCIA 用药的新选择。

1.产科

良好的术后镇痛对行剖宫产术后的产妇十分必要，长期的术后疼痛会延长产妇的卧床时间，进而可能造成肺部炎症、排气排便时间延迟和肺栓塞等不良事件的发生，还会干扰乳汁分泌，影响产后开奶的正常进行，长期处于慢性疼痛的产妇甚至可能出现产后抑郁，严重影响产后恢复。何睿等［16］通过观察两组（观察组：艾司氯胺酮45 mg+舒芬太尼50 µg+阿扎司琼10 mg，对照组：舒芬太尼100 µg+阿扎司琼10 mg）术中血流动力学指标、静息和运动下镇痛评分［数字疼痛分级法（NRS）评分］、产后抑郁［爱丁堡产后抑郁量表（EPDS）评分］、不良反应、睡眠质量［匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分］、产后焦虑［广泛性焦虑障碍（GAD）-7 评分］和恢复质量（Qor-15 评分）等情况。结果发现，两组静息和运动下镇痛评分（NRS）均呈现先升高后降低趋势，观察组在2、6、12、24、48 h 时评分均显著低于对照组；两组产妇产后EPDS评分逐渐降低，术后1 d时两组EPDS评分无显著差异，其他时间点观察组均低于对照组；两组产妇在头晕、嗜睡、恶心呕吐和瘙痒等不良反应发生率上无明显差异；与对照组相比，观察组术后1 周PSQI 评分、QoR-15 评分更高，GAD-7评分更低。可以得出结论：术后镇痛中，艾司氯胺酮的加入能更有效地减轻肥胖产妇的术后疼痛、缓解产后抑郁、促进产后恢复，且具有更高的安全性。而Wang 等［17］研究在PCIA 中应用亚麻醉剂量的艾司氯胺酮，其机制可能与延缓痛觉过敏与阿片类药物耐受相关，并对不同剂量艾氯胺酮的2个组进行亚组分析：低剂量组（0.2 mg/kg）和高剂量组（0.5 mg/kg）在大多数纳入的结局中没有显著差异。考虑到潜在的不良事件，低剂量艾氯胺酮可能更适合接受剖宫产的孕妇。针对艾司氯胺酮是否影响乳汁分泌及延缓产妇开奶，林贵文等［18］研究得出艾司氯胺酮促进泌乳功能且安全性高的结论，帮助我们解除了使用时的顾虑。据此，我们推荐在产科麻醉术后镇痛中复合使用艾司氯胺酮，可有效减轻术后疼痛，缓解产后抑郁及促进泌乳功能，但在艾司氯胺酮的最佳使用剂量上可能存在争议，特别是亚麻醉剂量与麻醉剂量之间的比较，期待更多临床试验为我们提供指导。

2.胸科

胸腔镜手术因创伤小、出血少、恢复快，已开始逐步代替传统开胸手术，但患者术后仍存在内脏痛及切口痛等中度程度及以上的疼痛。如果疼痛控制效果不佳，会延长卧床时间，造成术后肺不张、肺部感染及其他并发症的风险，小部分急性疼痛控制不佳的患者甚至会发展为长期慢性疼痛。在韩春馨等［15］的研究中，舒芬太尼（1 µg/kg）复合低剂量艾司氯胺酮（1 mg/kg）用于胸腔镜PCIA 效果确切，可减少术后舒芬太尼用量，降低不良反应的发生率，有利于患者恢复。关于PCIA 中艾司氯胺酮的具体使用剂量，苏洋等［19］通过观察术后不同时刻静息及运动VAS 评分和Ramsay 镇静评分，焦虑自评量表（SAS）、SDS评分，记录患者补救镇痛次数、术后48 h内镇痛泵有效按压次数、无效按压次数及不良反应发生情况，得出结论：行胸腔镜肺癌根治术的患者，术后镇痛中应用艾司氯胺酮（1.2 mg/kg）复合舒芬太尼（1 µg/kg），具有良好的镇痛效果，并能有效降低患者术后抑郁及焦虑，不增加各类不良事件的发生，这与韩春馨等［15］的使用剂量大致相同。艾司氯胺酮除在术后镇痛中使用，在术中应用也有良好的效果，袁静静等［20］通过将患者分为对照组（生理盐水）、0.125 mg·kg-1·h-1艾司氯胺酮连续滴注组、0.250 mg·kg-1·h-1艾司氯胺酮连续滴注组3 组，其主要结局指标为3 组在术后24、48 h内氢吗啡酮的总消耗量，次要结局指标为3组拔管时间、麻醉后护理病房（PACU）住院时间、首次喂养时间以及术后3 h内不良反应的发生率。得出结论：以0.250 mg·kg-1·h-1的速率连续静脉滴注艾司氯胺酮可以显著减少术后阿片类药物的消耗并改善患者的预后。因此，我们推荐围手术期艾司氯胺酮的应用，可提供良好的镇痛效果，缓解患者焦虑、抑郁情绪，并减少各类不良反应的发生。

复合麻醉与联合麻醉

1.艾司氯胺酮静脉复合麻醉

气管插管是全身麻醉过程中的重要环节，插管即刻往往会出现强的应激反应，如血压剧烈升高、HR 异常增快，因此，麻醉诱导时通常选择丙泊酚+阿片类药物，但这又可能引起患者呼吸、循环系统的显著抑制。此时选择艾司氯胺酮，其拟交感活性可对抗丙泊酚的循环抑制作用，实现了麻醉诱导时的血流动力学稳定。杨茜芳等［21］通过研究得出，艾司氯胺酮（0.5 mg/kg）可以安全有效地用于腹腔镜下结直肠癌根治手术全身麻醉的诱导。除在普外科手术中的应用，在骨科手术中也有良好的效果，Li等［22］将小剂量（0.2 mg/kg）艾司氯胺酮用于老年患者膝关节置换术的麻醉诱导，能更好地保持血流动力学的稳定性，对术后早期恢复的质量无明显不利影响。除在血流动力学及术后恢复方面的优势，艾司氯胺酮还可显著降低应激及炎症反应的发生，Tu 等［23］通过研究两组（丙泊酚+芬太尼、丙泊酚+艾司氯胺酮）不同时刻肾上腺素、去甲肾上腺素、内皮素、CRP、白细胞和降钙素原等炎症指标及蒙特利尔认知评估量表（MoCA）等认知功能的指标，得出结论：麻醉诱导时选择丙泊酚+艾司氯胺酮，安全性和可靠性更高，生命体征更平稳，手术应激及炎症反应更轻，苏醒时间更短，术后认知功能恢复更快，引起的不良反应也更轻。且上文宫腔镜中Tan 等［14］提到至少大于0.2 mg/kg的艾司氯胺酮会减轻丙泊酚注射痛及体动反应发生，综合上述优势，我们推荐静脉麻醉中复合艾司氯胺酮，可以起到一举多得的作用。

2.艾司氯胺酮与神经阻滞的联合应用

小儿上肢骨折手术的麻醉通常选择气管插管或者喉罩全身麻醉，但有恶心、呛咳，术后咽痛、喉痉挛等不良事件发生的可能。超声引导下的臂丛神经阻滞可有效规避这些并发症的发生，但患儿对麻醉操作和外科手术有强烈的恐惧，围手术期通常需要联合镇静镇痛药物预防患儿体动反应的发生。Wang 和Pu［24］研究OG 组（艾司氯胺酮联合超声引导神经阻滞）与CG组（超声引导神经阻滞联合全身麻醉）不同时刻炎症指标水平、术中血流动力学指标、术前术后认知功能、神经阻滞和麻醉成功率及术后并发症发现，麻醉后10 min和20 min，CG 组的MAP 和HR 均高于OG 组，然而呼吸频率（RR）和SpO2无明显差异。麻醉后30 min，两组HR 和MAP比较差异均无统计学意义，血清去甲肾上腺素、肾上腺素和肾素术前差异均无统计学意义，术后CG 组高于OG 组。OG组神经阻滞和麻醉成功率分别为91.67%和85.00%，高于CG 组的88.33% 和83.33%。OG 组的并发症发生率为8.33%，显著低于CG 组的20.00%。综合来说，在下肢骨折患儿中，艾司氯胺酮联合超声引导下神经阻滞麻醉优于超声引导下神经阻滞联合全身麻醉。袁婉秋等［25］也提到，就镇静效果而言，艾司氯胺酮联合臂丛麻醉与喉罩全身麻醉大致相同，两种麻醉方式安全性均较高，喉罩全身麻醉的患儿术中血流动力学更稳定，联合使用艾司氯胺酮的患儿手术时间有缩短，应用价值可靠。且在患儿合并上呼吸道感染、哮喘等高危因素时，避免了气管插管、喉罩置入等刺激造成支气管痉挛等严重并发症，艾司氯胺酮联合神经阻滞为我们提供了新选择。

趋势与展望

本文从艾司氯胺酮用于门诊检查、术后镇痛、麻醉诱导及复合神经阻滞等方面对艾司氯胺酮展开了论述，对于麻醉科外治疗难治性抑郁［26］、神经元保护［27］、抗癫痫［28］等方面的用法并未展开论述，此外对艾司氯胺酮的不良反应如头晕、恶心［29］、注意力不集中以及疲劳、认知能力下降［30］及谵妄［31］，反复接触是否造成神经发育破坏，一过性的血流动力学波动的危害等并未纳入讨论，虽然艾司氯胺酮已在国外上市多年，但在国内使用仍存在疑问和顾虑。随着与艾司氯胺酮相关的临床试验增加，对其研究更加深入，相信艾司氯胺酮也会更广泛、更安全地在麻醉科应用。