补肾益智方联合盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病临床研究

张蔚蓉，赵艳敏，王红震

鹤壁市中医院脑病科，河南 鹤壁 458030

阿尔茨海默病（AD）属于中枢神经系统退行性病变，主要是以进行性认知功能障碍和行为损害为特征，于老年期多见。胆碱酯酶抑制剂为治疗AD 的一线药物，多奈哌齐为常见胆碱酯酶抑制剂的一种，且研究证实，多奈哌齐可改善AD 患者认知功能，但单一用药难以取得理想临床疗效[1-2]。《灵枢·本神》曰“所以任物者谓之心”，意识思维活动是由心所主，《诸病源候论》提及“多忘者，心虚也”，指出心血不足，心神失养，则容易健忘。《内经精义》曰：“事物之所以不忘，……则在肾精。益肾生精，化为髓，而藏之于脑中。”阐述了记忆和肾气的关系，若肾气不足则对机体记忆造成影响。《医方集解·补养之剂》曰：“人之精神与志皆藏于肾，肾精不足则志气衰，不能上通于心，故迷惑善忘。”进一步表明记忆与肾气的相关性，符合临床AD 相关症状，而有关研究亦证实了AD 和心肾之间具有密切的关系[3]。心在上为火脏为阳中之阳，肾在下为水脏为阴中之阴。心火在心阳的作用下化气以助肾阳，共同温煦肾水，肾水则不寒。肾火在肾阳的作用下使心火不亢盛。若阴阳失衡，则心肾不交，亦影响脑内意识和精神活动。研究指出，中医治疗可改善AD患者认知障碍[4-5]。本研究从心肾着手，观察补肾益智方对AD 患者认知能力、脑神经递质及氧化应激相关因子的影响。

1 临床资料

1.1 诊断标准参考《2018 中国痴呆与认知障碍诊治指南（二）：阿尔茨海默病诊治指南》[6]诊断为AD。体征：有短期和长期记忆损害，抽象思维损害，判断力损害；影像学检查：脑影像为弥漫性大脑皮质萎缩，脑室、脑沟扩大。

1.2 辨证标准参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]辨为心肾不交证。主症：记忆力差，思维迟缓，言语错乱，心悸，腰膝酸软。次症：头晕耳鸣，心烦易躁，夜寐不安，手足心热，尿赤，舌红苔少，脉细数。

1.3 纳入标准符合诊断及辨证标准；经影像学及血液学等检查确诊为AD；患者及家属均知情并签署知情同意书。

1.4 排除标准严重耳聋或失语；近期有抗AD 药物服用史；伴有脑出血、脑梗死等脑血管病；对本研究所用药物过敏；患有其他精神疾病；伴有严重肝心肾等功能不全。

1.5 一般资料选取2020 年2 月—2022 年3 月鹤壁市中医院收治的112 例AD 患者作为研究对象，依据治疗方式不同分为西药组和观察组各56 例。西药组男27 例，女29 例；年龄61～81 岁，平均（68.43±5.17）岁；病程1～9 年，平均（4.82±2.45）年。观察组男31 例，女25 例；年龄63～78 岁，平均（67.95±5.24）岁；病程1～9 年，平均（4.73±2.81）年。2 组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过鹤壁市中医院伦理委员会审核（20200204）。

2 治疗方法

2.1 西药组给予盐酸多奈哌齐片治疗。盐酸多奈哌齐片（天津力生制药股份有限公司，国药准字H20040745，规格：5 mg/片）睡前口服，初始剂量为每次1 片，每天1 次，治疗4 周进行评估，调整剂量为每天2 片，顿服。

2.2 观察组在西药组基础上给予补肾益智方治疗。处方：熟地黄25 g，远志、石菖蒲、龟板各20 g，丹参、枸杞子、茯苓、川芎、山茱萸、益智仁、当归、黄芪、水蛭各12 g，炙甘草6 g，依据患者伴随症状酌情添加药物。每天1 剂，加水煎煮，水面超过中药表面3～5 cm，取汁400 mL，每次服用200 mL，早晚饭后温服。

2 组均持续治疗24 周。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标①临床疗效。②认知能力。于治疗前后，采用简易精神状态量表（MMSE）评估患者的认知能力，分数0～30 分，分数越高表示认知能力越好；采用AD 评定量表认知部分（ADAS-cog）评估患者的认知能力，分数0～70 分，分数越低代表认知能力越好。③脑神经递质。于治疗前后清晨抽取患者3 mL 空腹肘静脉血，留置于抗凝管，2 900 r/min离心15 min，离心半径13.5 cm，分离血浆标本待测。应用迈瑞BS-350S 型全自动生化分析仪（山东盈通信息科技有限公司），采用放射免疫试剂盒检测多巴胺（DA）、去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）水平。④氧化应激相关因子。于治疗前后清晨抽取患者3 mL 空腹肘静脉血，3 400 r/min 离心13 min，离心半径13.5 cm，分离血清标本保存待测。取适量血清标本，采用酶联免疫吸附法检测谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平。⑤不良反应。治疗期间观察患者可能发生的不良反应，包括疲倦、胃肠道反应等。

3.2 统计学方法采用SPSS26.0 统计学软件分析数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以百分比（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[7]进行疗效评价，采用尼莫地平法，以MMSE 为主要参考指标，疗效指数=（治疗前MMSE评分-治疗后MMSE 评分）/治疗前MMSE 评分×100%。临床控制：治疗后，患者记忆力减退、语言表达及行为受损症状消失或基本消失，疗效指数≥95%。显效：记忆力减退、语言表达及行为受损等明显好转，70%≤疗效指数＜95%。有效：记忆力减退、语言表达及行为受损等有所改善，30%≤疗效指数＜70%。无效：记忆力减退、语言表达及行为受损等无改善或加重，疗效指数＜30%。总有效率=（临床控制+显效+有效）例数/总例数×100%。

4.2 2 组临床疗效比较见表1。观察组总有效率为91.07%，高于西药组76.79%（P＜0.05）。

表1 2 组临床疗效比较例（%）

4.3 2 组治疗前后认知能力比较见表2。治疗前，2 组MMSE 评分、ADAS-cog 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组MMSE 评分较治疗前升高，观察组高于西药组（P＜0.05）；2 组ADAScog 评分较治疗前降低，观察组低于西药组（P＜0.05）。

表2 2 组治疗前后认知能力比较（±s）分

表2 2 组治疗前后认知能力比较（±s）分

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

组 别西药组观察组t 值P 值例数56 56 MMSE 评分治疗前12.48±1.87 11.86±2.04 1.676 5 0.096 5治疗后21.46±3.48①19.27±2.86①3.638 3 0.000 4治疗后18.93±3.03①23.71±2.94①8.472 5＜0.001 ADAS-cog 评分治疗前25.38±4.22 24.82±3.95 0.725 0 0.470 0

4.4 2 组治疗前后脑神经递质水平比较见表3。治疗前，2 组血浆DA、NE、5-HT 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组血浆DA、NE、5-HT 水平较治疗前升高，观察组高于西药组（P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后脑神经递质水平比较（±s）

表3 2 组治疗前后脑神经递质水平比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

组 别西药组观察组t 值P 值例数56 56 DA（ng/mL）治疗前92.67±13.32 93.24±12.68 0.231 9 0.817 0治疗后75.27±13.92①93.52±14.95①6.685 7＜0.001治疗后116.42±15.48①143.81±12.21①10.396 1＜0.001 NE（ng/L）治疗前81.52±14.27 82.37±13.06 0.328 8 0.742 9治疗后113.82±13.81①137.14±14.22①8.803 8＜0.001 5-HT（ng/L）治疗前56.04±9.43 54.82±8.14 0.732 9 0.465 2

4.5 2 组治疗前后氧化应激相关因子水平比较见表4。治疗前，2 组血清GSH-Px、SOD、MDA 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组血清GSH-Px、SOD 水平较治疗前升高，观察组高于西药组（P＜0.05）；2 组血清MDA 水平较治疗前降低，观察组低于西药组（P＜0.05）。

表4 2 组治疗前后氧化应激相关因子水平比较（±s）

表4 2 组治疗前后氧化应激相关因子水平比较（±s）

注：①与本组治疗前比较，P＜0.05

组 别西药组观察组t 值P 值例数56 56 GSH-Px（U/mL）治疗前84.61±12.88 85.13±13.52 0.208 4 0.835 3治疗后3.51±1.07①2.57±0.88①5.077 5＜0.001治疗后106.37±24.35①129.13±22.53①*5.134 1＜0.001 SOD（U/mL）治疗前61.85±7.41 60.92±8.05 0.636 1 0.526 0治疗后73.24±14.51①85.63±15.82①4.319 2＜0.001 MDA（μmol/L）治疗前5.06±1.28 5.03±1.16 0.130 0 0.896 8

4.6 不良反应西药组疲倦2 例，胃肠道反应2 例，不良反应发生率为7.14%；观察组胃肠道反应1 例，不良反应发生率为1.79%。经Fisher 确切概率法检验，2 组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

5 讨论

记忆障碍是AD 的主要特征，患者早期出现轻度记忆力减退，中晚期可能造成广泛记忆缺失，甚至导致患者丧失对已经掌握的技能的运用，如无法正常进行对话、无法使用工具等，严重影响患者的生活能力[8]。明·戴思恭在《推求师意》云：“心以神为主，阳为用；肾以志为主，阴为用。阳则气也、火也。阴则精也、水也。凡乎水火既济，全在阴精上承，以安其神；阳气下藏，以安其志。”指出人的神志活动和心肾之间的密切关系，神来源于精，心神以肾精为物质基础，肾志归属于心神，心与肾的功能相互协调才能保持良好的记忆和思维活动。中医认为心居胸中，属阳，五行属火；肾在腹中，属阴，五行属水。心肾之间相互依存，相互制约的关系，称之为心肾相交；若心火不降独亢于上，肾水不升凝聚于下，二者之间功能失调，即为心肾不交。若心肾不交，则易出现记忆减退、缺失等，与AD 临床表现吻合。目前，临床对于AD 患者常应用多奈哌齐治疗，可改善记忆减退[9]。多奈哌齐发挥可逆性抑制作用，调节乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解过程，增加突触间隙乙酰胆碱释放，且其血药浓度达峰值用时少，起效快，可迅速发挥调节认知障碍的作用，一定程度改善认知能力[10]。

AD 属于中医学呆病、痴呆、健忘等范畴，研究表明，中药可改善AD 患者语言障碍，调节日常生活能力[11]。本研究应用补肾益智方，以熟地黄滋阴补血益精为君药；远志安神益智、祛痰开窍，石菖蒲祛痰开窍、理气活血，龟板补肾滋阴、养血补心，为臣药；丹参活血清心除烦，枸杞子滋补肝肾、益精，茯苓健脾利水养心，川芎活血行气、祛风养血，山茱萸补肾益肝，益智仁温脾补肾，当归活血补血，黄芪补中益气，水蛭破血逐瘀，为佐药；炙甘草调和诸药，为使药。诸药合用，发挥补肾养血、宁心安神、开窍益智的功效。药理研究指出，石菖蒲水煎液对前体蛋白的表达具有抑制作用，促使抗β 淀粉样蛋白分泌减少，避免β 淀粉样蛋白对神经元及突触结构的破坏，利于突触结构的修复，便于改善记忆能力[12]；远志皂苷调节蛋白激酶与磷酸酯酶之间的失衡状态，对Tau 蛋白的过度表达具有抑制作用，促使Tau 蛋白的磷酸化水平趋于正常，联合山茱萸环烯醚萜苷对Tau 蛋白过度磷酸化与沉积具有抑制作用，减轻神经细胞毒害，改善认知障碍[13-14]；熟地黄中的梓醇可促使乙酰胆碱酯酶活性降低，对胆碱能系统具有保护作用，调节认知能力[15-16]。本研究结果显示，观察组总有效率高于西药组（P＜0.05）；治疗后，2 组MMSE 评分较治疗前升高，观察组高于西药组；ADAS-cog 评分较治疗前降低，观察组低于西药组（P＜0.05），表明从心肾论治，补肾益智方可调节心肾不交型AD 患者认知能力，提高临床疗效。

DA 是大脑中茶酚胺类最丰富的神经传递物质，可帮助细胞传送脉冲的化学物质，控制中枢神经系统，可增强记忆力。DA 功能的下降，会导致老年人的脑老化和认知功能下降，随着年龄增长，认知水平越差。NE 与注意力、专注力、清醒度、判断力、工作记忆等大脑机制有着密切的联系。5-HT 在大脑皮层质与神经突触内具有较高的含量，可促使机体记忆力提升，且对神经元具有保护作用，避免神经元遭受“兴奋神经毒素”的损害，亦证实了老化期间有效避免脑损害的重要性，以及5-HT 的关键性作用。本研究结果显示，治疗后2 组血浆DA、NE、5-HT 水平较治疗前升高，观察组高于西药组（P＜0.05），表明从心肾论治补肾益智方可改善AD 患者脑神经递质水平。多奈哌齐对β 淀粉样蛋白的沉积具有抑制作用，保护海马神经元，对脑神经递质具有一定调节作用[17]。黄芪中的黄芪皂苷可拮抗海马组织核因子-κB 表达，降低神经细胞凋亡[18]；山茱萸含有的多糖可保护海马神经元，且其富含多酚，具有良好的抗炎作用，减轻过度炎性反应对胆碱能神经通路的损害，避免认知功能相关神经元退化引起的神经功能损伤加重[19]；益智仁中的原儿茶酸可保护β淀粉样蛋白1-42 寡聚体损伤的海马神经元，调节海马神经元的活力，降低其凋亡，从而改善脑神经递质水平[20-21]。

AD 的MRI 经典病理特点包括老年斑、神经元纤维缠结等。老年斑的主要成分是β-淀粉样蛋白。AD患者体内的β-淀粉样蛋白在脑内特定区域过度聚集，加之Tau 蛋白的过度磷酸化，且避开了血脑屏障，从神经通路进入脑和脑脊液，诱导神经元纤维缠结的形成，继而导致氧化应激反应的产生。MDA 是脂质与氧自由基反应形成的产物之一，其含量代表脂质过氧化的程度，在机体内含量的高低反映了氧化应激的失衡程度。机体内具有强大的抗氧化系统，如SOD、GSH-Px，针对机体内存在的过剩的活性氧自由基可及时地发挥清除作用。多奈哌齐可抑制乙酰胆碱分解并增加其在大脑中的水平，提高乙酰胆碱的利用度，激活胆碱抗炎途径，但因该疗法治疗周期相对较长，部分患者可能存在呕吐、恶心等胃肠道症状，影响药物疗效及后续进程，致使氧化应激相关因子水平的调节效果较为有限[22]。远志水煎液对Toll 样受体4 表达具有抑制作用，降低环氧合酶-2、一氧化氮合酶、单胺氧化酶的表达，促使海马区NF-κB p65 活化减少，减轻氧化应激水平[23]；丹参中的丹参酮IIA 可增强α-分泌酶活性，对前体蛋白经β-分泌酶途径产生β 淀粉样蛋白的过程发挥拮抗作用，通过抗氧化及抗凋亡机制抑制β 淀粉样蛋白诱导的氧化应激损伤，并对PI3K/Akt 信号传导具有增强作用，促使超氧化物分泌减少[24]；川芎中的生物碱具有抗氧化作用，降低一氧化氮合酶活性，提高SOD 活性，改善氧化应激相关因子水平，且川芎所含有的川芎嗪具有抗氧自由基作用，可清除体内多余氧自由基，避免机体产生疲倦[25]；当归中含有大量的微量元素及矿物质，可滋养胃肠道细胞，加速代谢循环，改善胃肠道菌群分布，降低胃肠道反应[26]。本研究显示，治疗后观察组血清GSH-Px、SOD 水平高于西药组；血清MDA 水平低于西药组，说明补肾益智法可调节AD 患者氧化应激相关因子水平。

综上所述，补肾益智方可调节心肾不交型AD 患者脑神经递质水平，改善认知能力，调节其氧化应激相关因子水平，有良好安全性，疗效优于单用多奈哌齐。