17-OHP和ACTH联合检测在新生儿先天性肾上腺皮质增生症早期诊断中的应用研究

魏玉磊,杨俊梅,杨建丽,解海珍

(郑州大学附属儿童医院/河南省儿童医院/郑州儿童医院检验科/郑州市儿童感染与免疫重点实验室,河南 郑州 450000)

先天性肾上腺皮质增生症(CAH)是一组常染色体隐性遗传病,主要由于肾上腺类固醇激素生成途径中的酶缺乏,导致糖皮质激素、盐皮质激素不足和雄激素过多,可引发失盐危象和高雄激素血症等相关临床表现[1]。21-羟化酶缺乏症(21-OHD)是CAH最常见的类型,占总发病例数的90%～95%[2]。21-OHD分为经典型(包括失盐型和单纯男性化型)和非经典型[3],约75%经典型CAH患儿在出生后前3周内有失盐危象,若不及时诊断和治疗,会导致新生儿病情迅速加重乃至死亡[4]。有研究证明,新生儿CAH的早期诊断能有效地预防肾上腺危象发生,降低死亡率并改善预后[5]。目前,新生儿CAH早期诊断的研究多为单一指标17-羟孕酮(17-OHP)水平检测,单一检测17-OHP的主要问题是特异度差,灵敏度有限,导致高假阳性率和低阳性预测值[6]。因此,本研究旨在探索两种特异度标志物联合检测对新生儿CAH早期诊断的效能评估。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月至2022年6月本院诊治的CAH新生儿38例作为观察组和同期仅高胆红素血症新生儿38例作为对照组,收集所有病例的基本信息如性别、年龄、体温、出生体重、临床症状,并完善入院首次孕酮(PROGⅢ)、17-OHP、ACTH、睾酮(TESTO)的实验室检查。纳入标准:(1)CAH新生儿患者明确诊断,符合《先天性肾上腺皮质增生症21-羟化酶缺陷诊治共识》[7]。(2)高胆红素血症新生儿无其他并发症。(3)临床资料和实验数据完整。排除标准:(1)非首次初诊患儿。(2)有严重感染、自身免疫病、良恶性肿瘤等并发症。(3)服用激素类和特殊药物、手术及放化疗患儿。本研究已获得本院伦理委员会批准(批件号:2023-K-155)且患儿家属均知情同意。

1.2仪器与方法 采集所有入院患儿24 h内的静脉血,3 000 r/min,离心10 min。利用罗氏Cobas e801全自动电化学发光分析仪和罗氏诊断试剂盒检测PROGⅢ、TESTO、ACTH;利用AutoLumo A2000磁微粒化学发光分析仪和安图生物试剂盒检测17-OHP。

2 结 果

2.1CAH新生儿的初诊临床表现和体征 CAH新生儿色素沉着占78.9%,外生殖器发育异常占57.9%,呕吐、腹泻、喂养困难占39.5%,体重不增占15.8%。

2.2临床资料及实验室指标比较 观察组38例中,男23例(60.5%),女15例(39.5%);对照组38例中,男28例(73.7%),女10例(26.3%)。两组患儿性别、年龄、体温、出生体重比较,差异均无统计学意义(P>0.05);两组患儿PROGⅢ、17-OHP、ACTH、TESTO水平比较,差异均有统计学意义(P<0.001),见表1。

表1 两组研究对象的临床资料及实验室指标比较

2.3各指标的logistic回归分析 单因素logistic回归分析表明PROGⅢ、17-OHP、ACTH、TESTO是新生儿CAH患病的影响因素(P<0.05);再进行多因素logistic回归分析显示PROGⅢ、17-OHP、ACTH是新生儿CAH的独立影响因素,对新生儿CAH早期诊断具有重要意义(P<0.05),见表2。

表2 各指标的logistic回归分析

2.4单一及联合指标对新生儿CAH的诊断效能比较 PROGⅢ、17-OHP、ACTH、TESTO及PROGⅢ+17-OHP、PROGⅢ+ACTH、17-OHP+ACTH联合指标进行ROC曲线分析。在单一指标中,PROGⅢ、17-OHP、ACTH、TESTO的AUC分别为0.921、0.918、0.851、0.874。联合指标中,17-OHP+ACTH的AUC最高为0.954,灵敏度为89.5%,特异度为94.7%。见表3,图1、2。

图1 单一实验室指标的诊断效能比较

图2 联合指标的诊断效能比较

表3 单一及联合指标对CAH的诊断效能比较

3 讨 论

在众多遗传疾病中,CAH为一组患病率高、危害严重、影响生命及生存质量的疾病,CAH患病率占活产婴儿的1/10 000～1/20 000[8]。新生儿CAH的临床表现多样化,多以呕吐、腹泻、喂养困难、体重不增、色素沉着为主要就诊原因,女性患儿多以典型外生殖器畸形就诊[9]。本研究38例CAH患儿中,78.9%存在色素沉着,57.9%存在外生殖器发育异常,39.5%存在呕吐、腹泻、喂养困难,15.8%存在体重不增。因此,对于新生儿期出现外生殖器发育异常、色素沉着、持续呕吐、腹泻、喂养困难、体重不增以及难以纠正的水电解质紊乱等症状者,均应提高警惕,高度怀疑CAH。由于新生儿期大多数临床症状不典型,极易造成误诊和漏诊[10],若未及时发现和治疗,易出现低钠血症、高钾血症及代谢性酸中毒等失盐危象而危及生命[11];轻度表型的CAH患者,在新生儿期未被识别和治疗,在青少年和成人中可以表现为高雄激素症状:阴毛早现、身材发育过早而矮小,痤疮、多毛、月经紊乱和生育能力低下等症状[12]。因此,应重视新生儿CAH的早期诊断。有研究证实,早筛查、早诊断和早治疗可有效防止CAH患者发生严重的肾上腺危象,降低死亡率并改善预后[13]。

目前,我国多个省份已经开展新生儿CAH的早期诊断研究,主要通过测定干滤纸血片中的17-OHP水平。大量文献表明,17-OHP水平受胎龄、出生体重、出生后的生理变化、应激因素(如败血症、先天性肺炎、呼吸衰竭等)、采血时间、实验室方法等众多因素的影响而出现较高的假阳性率和假阴性率[14-15]。因此,提高新生儿CAH筛查的灵敏度和特异度成为当前亟须解决的问题。有研究报道,不同的类固醇激素指标联合可以提高筛查的灵敏度和特异度,使假阳性率和假阴性率大幅降低[16]。CAH患儿由于酶缺乏,肾上腺醛固酮和皮质醇合成通路受阻,体内蓄积过多的前体物质如PROGⅢ和17-OHP,其可转化为雄激素,导致高雄激素血症。皮质醇和醛固酮缺乏,消除了对下丘脑和垂体的负反馈控制,使得垂体分泌过多的ACTH[17]。

为了确保新生儿CAH早期诊断更加全面有效,同时兼顾社会经济效益,本研究旨在从PROGⅢ、17-OHP、ACTH、TESTO中筛选出两项指标联合的最佳诊断效能组。本研究中,观察组的PROGⅢ、17-OHP、ACTH、TESTO水平明显高于对照组(均P<0.001),提示上述4种指标能够区分新生儿CHA病例。多因素logistic回归分析显示PROGⅢ、17-OHP、ACTH是新生儿CAH的独立影响因素,对新生儿CAH早期诊断具有重要意义(均P<0.05)。分析发现PROGⅢ、17-OHP、ACTH指标两两联合检测的AUC、灵敏度和特异度显著高于各单独检测(均P<0.05),各联合指标进行ROC曲线分析发现,17-OHP+ACTH的AUC最高为0.954,灵敏度为89.5%,特异度为94.7%。

综上所述,新生儿CAH患者PROGⅢ、17-OHP、ACTH、TESTO水平明显较高;PROGⅢ、17-OHP、ACTH是新生儿CAH的独立影响因素;17-OHP+ACTH指标联合对新生儿CAH早期诊断效能最佳,为临床早期诊断新生儿CAH提供参考依据。