单核细胞/淋巴细胞比值、中性粒细胞百分比/白蛋白比值对糖尿病性黄斑水肿的预测价值

赵淑宁，刘向玲，苏绍波，吴小清

(1.新乡医学院第三附属医院眼科,河南 新乡 453003;2.新乡医学院,河南 新乡 453003)

糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)是由于血-视网膜屏障功能障碍,造成血管内成分渗漏,最终导致黄斑区视网膜内和视网膜下液体的积聚、视网膜增厚[1]。DME可发生于糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)的各个阶段,是糖尿病患者视力损害的主要原因[2]。DME发病机制复杂,目前尚未完全阐明。近年来有研究表明,炎症反应在DME的发生发展中起重要作用[3]。DME发生时患者的视力大多已经受到严重损害,早期识别DME高危患者有助于改善其临床治疗管理和预后,因此,迫切需要寻找一种能够简单方便预测DME发生发展的标志物。单核细胞/淋巴细胞比值(monocyte to lymphocyte ratio,MLR)、中性粒细胞百分比/白蛋白比值(neutrophil percentage to albumin ratio,NPAR)为新型炎症标志物;既往研究表明,其在肿瘤、心血管疾病及糖尿病的预测和预后中起重要作用[4-7]。近年有研究发现,MLR、NPAR升高与DR的发生发展显著相关[8-9],然而关于MLR、NPAR对DME的预测研究报道较少。基于此,本研究探讨了 MLR、NPAR对DME的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择 2018 年1月至 2023年2月新乡医学院第三附属医院收治的101例DR患者为研究对象。纳入标准:(1)符合《中国2型糖尿病防治指南(2020版)》中的糖尿病诊断标准[10];(2)符合《糖尿病相关眼病防治多学科中国专家共识》(2021年版)中DR诊断标准[11];(3)符合DME诊断标准[12]。排除标准:(1)角膜、晶状体、玻璃体等屈光间质混浊影响视网膜观察;(2)各种病理原因引起的高眼压症者;(3)伴有息肉样脉络膜视网膜病变、黄斑前膜、玻璃体黄斑牵拉综合征等黄斑疾病者;(4)伴有视网膜中央或分支静脉阻塞引起的黄斑水肿及玻璃体积血、视网膜静脉周围炎、高血压性视网膜病、急性视网膜坏死、湿性老年性黄斑变性、高度近视黄斑变性、后葡萄膜炎、小柳原田综合征等可能引起黄斑水肿的眼部疾病者;(5)既往已行视网膜激光光凝术、玻璃体内注药术、眼球周或眼内注药术等治疗者;(6)既往行玻璃体切割术、白内障超声乳化抽吸术、抗青光眼手术等眼内手术者;(7)伴有严重心、肺、肝、肾功能不全,自身免疫性疾病、局部及全身感染性疾病、恶性肿瘤等全身情况异常者;(8)长期行血液透析,长期服用糖皮质激素等药物者。所有患者行裂隙灯显微镜检查,测量非接触眼压,散瞳后行眼底照相、荧光素眼底血管造影、光学相干断层扫描等确诊为DR或DME,由同一名经验丰富的眼底病医师完成操作;当患者双眼病变程度不同时,将病情较重患眼纳入该研究,按照是否合并黄斑水肿分为DME组(n=56)和非DME组(n=45例)。DME组:男31例,女25例;年龄33～89(58.13±11.60)岁。非DME组:男28例,女17例;年龄28～80(54.96±11.39)岁。2组患者的性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究获得新乡医学院第三附属医院伦理委员会审核批准,患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 资料收集

1.2.1 一般资料

查阅患者既往病历,收集患者性别、年龄、糖尿病病程等一般资料。

1.2.2 实验室指标

2组患者均于确诊后次日清晨空腹(禁食、水>12 h)状态下采集肘静脉血6 mL,分为3份,每份2 mL,置于抗凝管中,分别用于检测血常规、肝功能和糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)水平。血常规检测:取静脉血2 mL,使用Sysmex XS-500i全自动血常规分析仪(日本希森美康公司)进行全血检测,记录单核细胞(monocytes,MONO)计数、淋巴细胞(lymphocytes,LYM)计数、白细胞(white blood cell,WBC)计数、中性粒细胞百分比(percentage of neutrophils,NEUT)。肝功能检测:取静脉血2 mL,4 ℃ 1 200×g离心15 min,取血浆,应用日立7600生物化学仪(日本日立公司)检测白蛋白(albumin,ALB)水平。HbA1c检测:取静脉血2 mL,混匀后放入HA8180型糖化血红蛋白分析仪(安徽伊普诺康生物技术股份有限公司),采用层析法检测HbA1c。根据以上指标检测结果计算MLR和NPAR:MLR=MONO/LYM,NPAR=NEUT/ALB。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 2组患者一般资料及实验室检测指标比较

DME组患者的糖尿病病程、MONO计数、NEUT、MLR、NPAR、WBC、HbA1c高于非DME组,差异有统计学意义(P<0.05);2组患者的性别、年龄、LYM计数及ALB水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表1。

表1 2组患者一般资料和实验室指标比较Tab.1 Comparison of general information and laboratory indicators of patients between the two groups

2.2 DME发生的危险因素多因素 logistic 回归分析

将单因素分析差异有统计学意义的指标作为自变量,将是否发生DME作为因变量,进行多因素 logistic 回归分析,结果显示,WBC、MLR、NPAR水平增高是DME发生的独立危险因素(P<0.05)。结果见表2。

表2 DME发生的危险因素多因素 logistic 回归分析Tab.2 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for DME

2.3 MLR、NPAR预测DME发生的价值

ROC曲线显示,MLR的最佳截断值为0.192时,预测DME发生的曲线下面积(area under curve,AUC)为 0.729(95%置信区间:0.631～0.826),灵敏度为 58.9%,特异度为 82.2%;NPAR的最佳截断值为14.040时,预测DME发生的AUC为 0.884(95%置信区间:0.820～0.949),灵敏度为75.0%,特异度为91.1%。MLR、NPAR联合预测DME发生的AUC为 0.906(95%置信区间:0.851～0.906),灵敏度为69.6%,特异度为93.3%。结果见图1和表3。

图1 MLR、NPAR、MLR联合NPAR预测DME的ROC曲线Fig.1 ROC curve of MLR,NPAR,and MLR combined with NPAR for predicting DME

表3 外周血 MLR、NPAR、MLR联合NPAR对DME的预测价值Tab.3 Predictive value of MLR,NPAR,and MLR combined with NPAR for DME

2.4 外周血MLR、NPAR并联及串联试验预测DME发生的价值

根据表3结果,以MLR>0.192为阳性,NPAR>14.040为阳性。MLR、NPAR并联试验预测DME发生的灵敏度为87.5%,特异度为71.1%,准确度为80.2%;MLR、NPAR串联试验预测DME发生的敏感度为46.4%,特异度为97.8%,准确度为 69.3%。 结果见表4。

表4 外周血MLR、NPAR对DME的预测效能Tab.4 Predictive efficacy of peripheral blood MLR,NPAR for DME

3 讨论

DR是眼底微血管病变导致的视网膜功能障碍,是糖尿病最常见的微血管并发症之一[13-14],DME可发生于DR的任何阶段,是DR患者视力下降甚至致盲的一个重要原因。DME发病机制复杂,主要是由于慢性高血糖状态下视网膜缺血缺氧,大量活性氧化物促使血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及炎症因子表达增多,小胶质细胞、缪勒细胞激活,内皮细胞、周细胞等加速凋亡,血-视网膜屏障功能受损,血管通透性发生改变,从而导致黄斑水肿[15]。当DR患者发生DME时,其视力已经受到了严重损害,不仅给临床治疗带来困难,还增加了患者的心理压力和经济负担。早期预测DME,采取及时有效的治疗措施,对改善DME患者预后、降低致盲率非常重要。通过测定眼内液的炎症指标可以早期预测识别DME,但眼内液的获取复杂、检测费用昂贵,同时眼内感染风险较高,患者接受度较低。因此,寻找一种更为简单、经济、患者可接受的预测DME的指标很有必要。

MLR、NPAR作为新型炎症指标,不仅经济易获取,而且较其他独立的白细胞亚型能更好地反映炎症状态。炎症反应持续存在于DME的发生、发展过程中,单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)、白细胞介素- 6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等在糖尿病微血管病变的发生、发展过程中起重要作用[16-17]。FUNATSU等[18]研究发现,DME患者玻璃体中VEGF、IL-6、MCP-1水平与视网膜血管通透性和DME严重程度相关。MCP-1刺激单核细胞和巨噬细胞的募集和激活,IL-6、TNF-α作为白细胞介素家族中的促炎细胞因子,主要由单核细胞、巨噬细胞分泌。慢性炎症对视网膜的长期刺激可导致单核细胞、中性粒细胞等循环免疫细胞浸润视网膜,淋巴细胞则被证实在2型糖尿病微血管病变中起保护作用[5]。既往有研究证明,中性粒细胞与DME发生呈正相关,淋巴细胞与DME发生呈负相关[19]。MLR已被证实是包括心脑血管疾病、肾脏疾病、肿瘤、糖尿病微血管病变等在内的多种疾病潜在的炎症标志物[6,20-22]。NPAR作为近年来新提出的生物标志物,与机体感染和炎症反应密切相关[23-24]。

本研究发现,DME组患者MLR、NPAR显著高于非DME组,多因素 logistic 回归分析显示,MLR、NPAR水平升高是DME发生的独立危险因素。VURAL等[25]研究表明,MLR水平与DME患者视网膜炎症严重程度呈正相关。本研究结果显示,DME组患者的MLR高于非DME组,与VURAL等[25]的研究结果一致。有研究发现,DR组患者的NPAR水平显著高于无DR组[8],但该研究未将DR与DME患者进行比较。本研究结果显示,DME 组患者的NPAR显著高于非DME组,说明炎症细胞在DME 发生和发展过程中发挥了不容忽视的作用。此外,本研究ROC曲线分析结果显示,MLR、NPAR、MLR联合NPAR预测DME发生的灵敏度分别为 58.9%、75.0%、69.6%,特异度分别为 82.2%、91.1%、93.3%,AUC分别为0.729、0.884、0.906;MLR、NPAR串联及并联试验预测DME发生的灵敏度分别为46.4%和 87.5%,特异度分别为97.8%和71.1%。MLR、NPAR并联试验通过增加DME阳性检测人数提高了灵敏度,降低了漏诊率;MLR、NPAR串联试验通过增加DME阴性检出人数,提高了特异度,降低了误诊率。以上结果提示,外周血MLR、NPAR对DME的发生具有良好的预测价值,MLR、NPAR越高,预示着DME的发生风险越高。

4 结论

MLR、NPAR水平升高是DME发生的独立危险因素,对DME有一定的预测价值。MLR、NPAR联合检测对DME的预测价值高于单独检测,且并联试验更有助于DME的早期预测。外周血MLR、NPAR水平检测便捷,可重复性强,但DME发病机制复杂,通过外周血MLR、NPAR水平检测仍不足以准确预测DME的发生,临床医师还需根据患者个体情况,配合其他临床检查全面评估患者病情变化。此外,本研究样本量较小,患者区域性明显,可能会导致结果出现一定偏差,未来需扩大样本量,深入分析MLR、NPAR对 DME发生的预测价值。