“肺开窍于鼻”理论与哮喘的相关性研究进展※

郑婷婷,张 丽

(1.承德医学院,河北 承德 067000;2.河北省沧州中西医结合医院,河北 沧州 061000)

哮喘,即支气管哮喘,是由多种细胞和细胞组分参与、以气道慢性炎症为特征的异质性疾病,临床表现为反复发作的喘息、气促、胸闷和/或咳嗽等症状。流行病学调查显示,我国20岁及以上人群患病率为4.2%,且哮喘控制现状仍不够理想[1]。哮喘属于中医“哮病”范畴。哮病类似于《金匮要略》中的“上气”,属于痰饮病中“伏饮”的范畴,此说法为后世医家提出“顽痰伏于肺为哮病的夙根”一说奠定了理论基础。哮病病变脏腑主要责之于肺。近年来,“肺开窍于鼻”理论在指导哮喘及其他肺系疾病诊治中具有重要价值及意义[2-3]。“肺开窍于鼻”意为鼻为肺脏与外界相通之孔窍。肺主气,司呼吸,主一身之气,而鼻为气体出入之通道,直接与肺相连,同时也是外邪侵袭肺脏的主要通路。因此,鼻部的症状与肺脏的病变息息相关。从鼻部的表现可以推测肺脏的病变情况。本文从“肺开窍于鼻”出发,将哮喘患者的鼻部相关研究进展综述如下。

1 基于“肺开窍于鼻”论鼻与肺的关系

“肺开窍于鼻”一说出自《黄帝内经》,意为鼻为呼吸之门户。中医认为,鼻与肺脏相连,鼻为肺脏与外界相通之孔窍、外界精微入肺的门户[3]。《素问·阴阳应象大论》言:“肺主鼻……在窍为鼻。”《素问·金匮真言论》言:“西方色白,入通于肺,开窍于鼻,藏精于肺。”《灵枢·五阅五使》言:“鼻者,肺之官也。”鼻与肺经络连属,生理同司。《灵枢·脉度》言:“肺气通于鼻,肺和则鼻能知香臭矣。”鼻气通则肺气和,呼吸通利则嗅觉正常。《素问·五脏别论》言:“五气入鼻,藏于心肺。心肺有病,而鼻为之不利也。”《灵枢·本神》言:“肺气虚则鼻塞不利,少气。”鼻生理功能的正常运行有赖于肺气的通利,肺气不足则鼻不通利[4]。经络学认为,手足阳明、太阳之脉皆通于鼻,而鼻与肺的生理关系相连、病理关系紧密,肺鼻之间存在经络同源的经络联系[5]。有学者通过红外热成像技术观察风热犯肺患者治疗痊愈前后肺区、口鼻及眼耳的温度,发现风热犯肺患者治疗后肺区和鼻腔的温度较治疗前显著升高,进一步证实“肺开窍于鼻”的真实性[6]。也有学者发现,艾灸肺区相关穴位,通过红外热成像技术观察肺区及鼻的温度,发现肺区及鼻腔的温度能同时升高[7]。

现代医学认为,呼吸系统由鼻、咽、喉、气管、支气管及由大量的肺泡、血管、淋巴管、神经构成的肺,以及胸膜等组织组成。鼻腔有加温、湿润和清洁空气等作用。咽是一个肌性管道,其上部与鼻腔和口腔相通,下部与喉和气管相通,是食物与气体的共同通道。在呼吸过程中鼻咽部发挥重要作用,为空气吸入与传输入肺的第一步,相当于中医学中的“肺开窍于鼻”“肺为鼻之门户”等。研究指出,当肺、鼻生理功能正常时,鼻黏膜受到外界刺激后能诱发气道平滑肌收缩,从而起到防御花粉、病原体等外环境因子进入气道的作用,但长时间的气道收缩会对患者肺功能产生一定影响[8]。肺、鼻的生理、病理关系与中医“肺开窍于鼻”观点不谋而合。

2 鼻病与哮喘的相关性研究

从生理解剖上看,鼻与肺及支气管联系紧密。从病因病机上看,过敏性鼻炎和哮喘同属于变态反应性疾病,且二者均以吸入性变应原为主要致病原[9]。在一项慢性鼻-鼻窦炎伴或不伴鼻息肉与哮喘患者变应原的特征性分析研究中发现,上述疾病变应原存在较高的一致性,均以吸入性、混合型变应原过敏为主,且食物变应原占比较高,但机制尚不明确[10]。早在2004年,世界变态反应组织就提出过敏性鼻炎-哮喘综合征(CARAS)的概念,倡导“同一气道”“同一疾病”的概念。中医认为,“肺开窍于鼻”,肺与鼻在经络脏腑、生理病理等方面相通,应“肺鼻同治”[11]。近年来,有关于肺-鼻的研究较多。一项变应性鼻炎与哮喘的相关性Meta分析显示,当血清免疫球蛋白E(IgE)水平≥150 IU/mL时,变应性鼻炎患者发生合并哮喘的概率更高,反之,哮喘患者合并变应性鼻炎的概率更高,提示哮喘与变应性鼻炎存在关联[12]。分泌性免疫球蛋白(SlgA)参与支气管哮喘发病过程,与鼻黏膜反应有一定联系,秦慧娟等[13]探讨“肺开窍于鼻”理论及哮喘患者肺-鼻间的物质基础关系,发现哮喘模型组大鼠的鼻咽冲洗液中SlgA含量明显高于对照组,进一步证实哮喘与过敏性鼻炎之间的关联性。过敏性鼻炎的严重程度往往会影响哮喘的控制水平,严重的鼻部症状会使得哮喘难以控制。研究发现,哮喘合并过敏性鼻炎患儿的口呼出气一氧化氮(FeNO)及鼻呼出气一氧化氮(nNO)水平均高于健康患儿及哮喘得到控制的患儿[14]。

3 哮喘患者鼻部微生物的相关性研究

定植于鼻部的微生物群落决定着鼻部特有的微生态环境。“肺开窍于鼻”,在正常生理状态下,鼻部微生物群落与机体的微生物群落能够达到动态平衡,群落之间失去动态平衡则表现为病理状态[15]。鼻部是呼吸道与外界相通的枢纽部位,是机体免疫的第一道防御机制,鼻部微生态的动态平衡也在一定程度上决定着是否发生呼吸系统疾病。有研究证实鼻部微生态失衡与哮喘发病具有相关性,成人哮喘患者的鼻咽部微生物菌群的多样性低于健康人群,老年患者鼻咽微生物菌群的α多样性高于青年患者,发作期与缓解期的鼻咽部微生物菌群的差异及均匀度无显著差异[16]。研究发现,成人哮喘患者鼻咽部丰度较高的定植菌有厚壁菌门、放射菌门、变形菌门[15]。当鼻部菌群扩散至呼吸道时可能引发哮喘,而慢性鼻窦炎患者发生哮喘可能与鼻部链球菌的丰度增加相关[17]。鼻咽部的微生物菌属决定着感染的严重程度、是否向下气道扩散及未来发生哮喘的风险,对于早期无症状的患者来说,定植链球菌是预测哮喘的主要因子[18]。有学者观察研究环境对于鼻咽部微生物多样性的影响,采集两年春秋季门诊哮喘患者的鼻咽拭子进行研究,发现两组鼻咽微生物β多样性无显著差异,而α多样性有显著差异;春季组酸杆菌门、芽单胞菌门及共生小杆菌属的丰度明显高于秋季组,而链球菌属及普雷沃菌属丰度低于秋季组;决定春秋两季患者以上差异的原因在于PM2.5和温度的差异性;成人哮喘患者的鼻咽部主要微生物群落为链球菌属、奈瑟菌属、普雷沃菌属、梭杆菌属、嗜血杆菌属、颗粒链菌属及韦荣球菌属,且微生物多样性高于健康人群;结合标本采集间环境因子的变化发现,冬季环境里二氧化氮(NO2)、臭氧(O3)浓度的改变可能是影响成人哮喘患者鼻咽部微生物多样性及群落结构的主要环境因子[19]。

在儿童群体的相关研究中,已证实鼻咽部微生态与哮喘尤其是早发型过敏性哮喘的发生具有密切相关性[20]。儿童3岁之前的周围环境微生态特点与哮喘的发生与发展存在密切相关性,而此阶段的幼儿机体免疫系统由于呼吸道微生态环境的不稳定性而变得更为敏感[21]。有学者分析哮喘患儿鼻咽部微生态菌群特征,发现6种微生物群落,分别为莫拉菌属、葡萄球菌属、棒状杆菌属、链球菌属、异常球菌属、嗜血杆菌属,其中以莫拉菌属及葡萄球菌属较为多见[22]。研究表明,莫拉菌属、葡萄球菌属、链球菌属存在于至少95%的纳入哮喘患儿的鼻腔微生物群中,且哮喘表型和早产的变形菌门、放线菌门和拟杆菌门及莫拉菌、棒状杆菌等菌属的丰度、群落组成和结构有显著差异,同时发现以葡萄球菌及棒状杆菌为主的鼻咽部微生态环境与呼吸道疾病发生事件的减少及病情恶化情况的减少存在密切关联[23]。此研究关于常见鼻部微生物群落的结论与前研究具有相似性。此外,一项呼吸道菌群特征分析发现,哮喘急性发作期患儿的呼吸道菌群在种类、数量、优势菌群等方面都更为突出;急性发作期患儿的呼吸道菌群条带数、多样性都要高于缓解期患儿;缓解期患儿与健康儿童的呼吸道菌群比较无显著差异[24]。

4 哮喘患者鼻部黏膜免疫的相关性研究

5 小结

中医学把呼吸道的肺之附属器官(如气管、喉、鼻道等)称为肺系。《黄帝内经》言:“肺气通于鼻,肺和则鼻能知香臭矣。”鼻的通气和嗅觉功能依赖于肺气,肺气和,呼吸通利,嗅觉才能正常。《素问·五脏别论》言:“五气入鼻,藏于心肺。心肺有病,而鼻为之不利也。”肺的生理功能失常,宣发肃降失职,则肺脏功能受损,鼻吸入不利或呼吸不通或嗅觉失灵;肺气虚,卫表不固,六淫邪气由鼻入侵,导致鼻病。研究表明,肺-鼻的物质基础关系与中医“肺开窍于鼻”理论相通[12-13]。鼻腔与外界相通,变应原首先进入鼻腔,被组织吸收,诱发免疫反应,产生IgE抗体,进而产生变态反应性疾病,即过敏性鼻炎或哮喘。鼻病与哮喘的病情联系紧密,甚至相互影响。因此,哮喘患者应注重对鼻部的管理,提高自我防控意识,这也符合中医学“肺鼻同治”的思想。

哮喘患者鼻咽部的微生物群落多样性低于正常人群,成人患者鼻咽部生物菌属多以链球菌属、奈瑟菌属、普雷沃菌属、梭杆菌属、嗜血杆菌属、颗粒菌属等为主[17-18];儿童鼻咽部微生物环境主要为莫拉菌属、葡萄球菌属、棒状杆菌属、链球菌属等菌属,且以莫拉菌属多见[22-23]。以上常见致病菌属是如何在哮喘发病或病情进展中发挥作用的,以及不同菌属对哮喘发病及病情进展的影响有何区别,还有待研究。

鼻黏膜免疫在哮喘发病的过程中发挥着关键作用,其中鼻黏膜中的一些炎症因子扮演重要角色。如IL-33及IL-8等炎症细胞因子表达能促进嗜酸性粒细胞活化,诱发或加重哮喘[23];Th17促炎因子高表达与IL-38抑炎因子低水平的失衡状态导致哮喘发生或加重[26];鼻黏膜中SOCS-3的表达水平与病情严重程度呈正相关,而IL-10表达水平与病情严重程度表现为负相关。这些特殊因子可作为检测、控制与治疗疾病的靶点。已有研究证实中医药对调节哮喘Th17/Treg免疫失衡具有临床意义,但其作用机制尚不完全明确[28]。另外,目前关于鼻部的微生物环境与鼻黏膜免疫功能之间的相互作用与相互影响的机制研究较少,仍需深入探讨。