高血压用药相关基因多态性在通辽地区高血压人群中的分布

姜秋丰 风 英 白玉涵 宫国华

（内蒙古民族大学附属医院药事管理办公室，内蒙古 通辽 028000）

随着经济的发展、人们生活方式的改变，高血压患病率逐年攀升，显著增加发生冠心病、卒中和慢性肾病的风险[1]。

2021年，柳叶刀杂志上一份覆盖全球184 个国家或地区、1.04 亿人的首份全球高血压流行趋势综合分析报告统计自1990-2019年30年期间，全球30-79 岁高血压患病人数几乎翻倍，高血压患病知晓率为55%，治疗率只有44%。国家心血管病中心指出我国有2.45 亿高血压患者[2]，知晓率、治疗率和控制率为51.6% ，45.8% 和16.8%[3]。血压的低控制率除了跟患者的依从性、经济条件、就医环境、生活习惯等密切相关外，患者自身的基因多态性会影响药物的疗效和毒副作用。由于蒙古族血压控制率低于全国平均水平，精准用药对于患者的有效治疗至关重要。目前就蒙古族人群高血压药物基因研究较少，因此本研究以401 例蒙古族和汉民族高血压人群为研究对象，研究与五大类降压药密切相关的七个基因 CYP2D6、ADRB1、CYP2C9、AGTR1、ACE、NPPA、CYP3A 在不同民族、性别和地域的多态性分布，以期为通辽地区蒙族高血压患者的精准治疗提供理论依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年9月至2022年6月在通辽市内蒙古民族大学附属医院住院的初发且未经治疗的高血压患者。按严格的排除标准筛选出401 例患者。入组标准：（1）严格遵守《国家基层高血压防治管理指南2020 版》中对原发性高血压的认定标准：收缩压（SBP）≥140 mmHg 和（或）舒张压（DBP）≥90mmHg；（2）高血压病程在1年以上；（3）居住在通辽的蒙古族和汉族人群；（4）可以服用降压药物者。剔除标准:（1）非原发性高血压患者；（2）严重心衰；（3）严重肝肾功能不全；（4）患者有多种基础病，除降压药外服用多种药。收集患者信息：性别、年龄、体质指数、血压、心率。

1.2 方 法

抽取高血压患者静脉血2 mL，使用测序反应通用试剂盒（SNP-U6）（西安天隆科技有限公司），用西安天隆科技有限公司的Fascan 48E 多通道荧光定量分析仪对高血压用药相关的7 个基因CYP2C9、CYP2D6、ADRB1、CYP3A5、AGTR1、ACE、NPPA 多态性检测，根据各基因的型别进行用药指导。

1.3 观察指标

分析通辽地区人群7 个高血压用药相关基因的等位基因频率分布及不同性别、民族、地域基因频率的差异。

1.4 统计学方法

分别计算七个基因的等位基因频率，采用χ2（卡方）检验进行Hardy-Weinberg 平衡检验。统计学分析采用SPSS 26.0 进行，不同民族和不同性别高血压患者之间各等位基因频率的比较采χ2（卡方）检验，计量数据以平均值±标准差表示，计数数据以n（%）表示，高血压患者组间基线数据比较采用t 检验分析。以P＜0.05 表示差异统计学意义。

2 结 果

2.1 蒙族和汉族患者一般资料比较

蒙汉两组间年龄、性别、体质量指数、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、心率（HR）差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 蒙族和汉族两组高血压患者一般资料比较

2.2 降压药相关代谢酶及作用靶点的基因型及等位基因频率分布

401 例高血压患者高血压药物相关的7 个基因多态性分布及等位基因频率见表2。用Hardy-Winberg（哈温平衡）定律统计各等位基因频率（P＞0.05），符合群体遗传规律。

表2 高血压药物相关基因的基因型及等位基因频率分布（n=401）

2.3 不同性别高血压患者基因多态性比较

401 例高血压患者中，男性239 例，女性162例。男性和女性相比，NPPA 基因的等位基因频率分布具有显著差异（P＜0.05），其他基因的频率性别间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 不同性别高血压患者基因多态性比较（n=401）

2.4 蒙族和其他民族高血压患者基因多态性比较

比较不同民族高血压患者7 个高血压药物相关基因的基因频率分布情况。CYP2D6*10 在蒙族、汉族、维吾尔族三个民族中基因频率分布差异有统计学意义（P＜0.05）。蒙、汉、维吾尔、哈萨克族中CYP3A5*3 基因频率分布差异具有统计学意义（P＜0.05）。ADRB1（1165G＞C）、CYP2C9*3、NPPA（T2238C）在蒙族和汉族中基因频率分布，差异均无统计学意义（P＞0.05）。在蒙、汉、回、布依族中AGTR1（1166A＞C）基因频率分布无统计学意义（P＞0.05）。在蒙、汉、维吾尔、哈萨克、布依族中ACE（I/D）基因频率分布，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 高血压药物相关基因在不同民族的基因频率分布

2.5 不同地域高血压患者基因多态性比较

比较不同地域高血压患者7 个高血压药物相关基因的基因频率分布情况，CYP2D6*10 基因频率地域差异有统计学意义（P＜0.05），其他基因的基因频率地域差异无统计学意义（P＞0.05），结果见表5。

表5 高血压药物相关基因在不同地域中的基因频率分布

3 讨 论

高血压是一种多因素疾病，血压控制率低与治疗药物选择是否适合有关。不同患者对于药物反应的差异性与很多因素密切相关，这些影响因素包括患者年龄、基础病状况、饮食因素、遗传因素、与其他药物相互作用及环境因素等，其中遗传因素的影响较大。药物进入人体后需经过吸收、分布、代谢、效应及排泄的过程而产生疗效，在此过程中药物代谢酶、转运体和药物作用靶点基因的变异是引起药物药效差异的主要原因[15]。携带不同基因型的患者对药物作用的反应不同。传统临床用药医生多遵循循证医学证据结合临床指南及经验用药习惯，而未充分考虑到患者的个体差异。

PharmGKB （Pharmacogenetics and Pharmaco -genomics Knowledge Base）数据库即，药物遗传学和基因组学知识库是目前较为权威完善的药物基因组学研究的专用数据库。目前药物基因组学已成为临床医生选择合适的药物及给药剂量，制定个体化用药方案提供了重要依据。

卫计委二零一五年发布的《药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南（试行）》也建议对CYP2D6、CYP2C9、ADRB1、ACE 降压用药相关基因进行检测。卫计委合及中国医师协会高血压专业委员会二零一七年发布的《高血压合理用药指南（第2版）》也考虑到：不同个体对于降压药响应存在差异，临床医师选择降压药时应该考虑药物基因组学因素[15]。代谢酶基因的变异影响药物代谢快慢，进而提示药物毒副反应程度。药物作用靶点基因的变异可导致效应靶蛋白发生变化进而影响药物疗效。

本研究检测了通辽地区高血压患者7 个高血压药物相关基因的单核苷酸多态性，分析了高血压患者基因型频率的性别、民族和地域差异。为该地区高血压患者个体化用药提供了理论依据。

β 受体阻滞剂是一种适用于快速性心律失常、心力衰竭、心肌梗死人群的降压药。此类降压药主要经由CYP2D6 基因编码的酶来代谢[16]。CYP2D6 基因型别存在种族差异，CYP2D6*10 是亚洲高血压患者中最常见的型别[17]。当存在这种突变时，代谢酶的活性会有所下降，β 受体阻滞剂类降压药代谢速度变慢，药物排出率降低，血药浓度变大，降压效果提升。ADRB1 作为β 受体阻滞剂的靶点基因，其多态性可影响患者对β 受体阻滞剂类药物的敏感性[18]。肾上腺素受体的功能受ADRB1（1165G＞C）基因CC突变的影响，导致患者对药物的敏感性提高，降压效果更好[19]。

本研究中通辽市高血压人群CYP2D6*10、ADRB1（1165G＞C）基因突变频率分别为41.77%和73.82%，由于该地区高血压患者CYP2D6 代谢酶的活性下降，受体靶点基因型使药物的敏感性高，所以β 受体阻滞剂对该地区患者的降压效果较好，但不良反应的发生风险也相应较高，应依据基因检测结果适当调整药物剂量。分析CYP2D6 在不同民族的基因频率分布，蒙族和汉族比较差异显著，蒙族、汉族和维吾尔族三个民族比较也存在显著差异，汉族的CYP2D6*10 突变率高于蒙族，而维吾尔族CYP2D6*10 突变率显著低于蒙族，说明不同民族对β 受体阻滞剂的代谢速率存在显著差异，须注意调整药物剂量。分析CYP2D6 在不同地域的突变频率分布CYP2D6*10 突变率在通辽地区高于潮州地区，但低于郑州、贵州、长沙、安徽，不同地域间也存在显著差异。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB 类）和血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI 类）两类药物降压药均属于肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（(reninangiotensin-aldosterone system inhibitors，RAASI）[4]，研究表明适用于有慢性肾脏疾病、糖尿病、心肌梗死后、心力衰竭的患者[20]。

ARB 类降压药主要CYP2C9 编码的酶来代谢。其等位基因的分布存在种族、人种和地域差异。CYP2C9*3[21]是中国及东亚人群的主要突变型别，其等位基因频率为1.0%-3.5%。Sangkuhl 等的研究表明突变可影响代谢酶的活性进而影响药物的有效性及毒副作用[22]。CYP2C9*3 突变会使酶活性下降，ARB 类降压药代谢能力变弱。氯沙坦是需经CYP2C9 编码的酶代谢为具有药理活性的羧酸代谢产物方可发挥降压作用的前体药。谷兰平的研究表明由于CYP2C9 发挥的作用不同，突变人群服用氯沙坦时应酌情增加剂量以保证降压效果[4]。血管紧张素Ⅱ型受体是ARB 类降压药物的作用靶点，其编码基因AGTR1（1166A＞C）突变会增强降压药物疗效[23]，亚洲人突变率为9%。本研究中通辽地区高血压人群CYP2C9*3 和AGTR1（1166A＞C）基因突变频率分别为3.99%和4.99%，提示该地区多数高血压患者代谢酶功能和作用靶点均功能正常，常规服用ARB 类药物。

ACEI 类降压药作用于血管紧张素转换酶（angio tensin convertingenzyme，ACE）来起到降压作用。ACE 基因的16 号内含子有288bp 的Alu 插入/缺失多态性，进而形成三种可能的基因型：II（插入纯合型）、ID（插入缺失杂合型）及DD（缺失纯合型）[24-25]。亚洲人群中D 等位基因频率为39.0%[19]。ACE 基因每种基因型编码的酶活性不同，其活性大小按DD＞ID＞II。酶的活性越高，降压疗效越显著[14]。本研究中通辽区域高血压患者DD 型基因频率为34.54%，I/D基因型个体分布频率为48.13%，大部分人群的ACE活性属于正常水平，可按常规剂量服用ACEI 类药物。

钙离子拮抗剂和利尿剂两类药物是老年单纯收缩期高血压的首选降压药，降压作用强，耐受性较好，禁忌证较少。CYP3A5 是钙离子拮抗剂的代谢酶，中国人突变率为71%-76%[26]。Wang 和Lee 等的研究表明CYP3A5*3 纯合突变型可使其编码的酶活性下降[27-28]，药物代谢减慢，血药浓度上升，钙离子拮抗剂降压效果增强，从而引起药物疗效的个体差异。分析CYP3A5*3 在不同民族的基因频率分布，蒙族、汉族、哈萨克和维吾尔四个民族间CYP3A5*3突变基因频率存在显著差异，哈萨克族突变频率达到90.40%，蒙族、汉族和维吾尔族突变频率分别为74.24 %、71.90 %、79.59 %，说明哈萨克族对钙离子拮抗剂类药物更为敏感，服用时更应注意控制药物用量及血药浓度。

利尿剂、钙离子拮抗剂的降压效果受房利钠素前体A（NPPA）基因多态性影响。以往研究显示利尿剂对携带NPPA T2238C 突变的人群治疗效果较好；而钙离子拮抗剂更适合非突变型人群[29]。本研究中通辽地区高血压人群NPPA 的突变率为1.25%，提示大多数高血压患者对利尿剂相对不敏感。CYP3A5*3 突变率为72.94%，说明该地区多数人属于钙离子拮抗剂慢代谢型，敏感性较好，故应酌情减少服用剂量。统计不同性别使用利尿剂的差异，男性和女性NPPA 基因的等位基因频率分布具有显著差异（P＜0.05），男性突变基因频率为2.09%，女性为0.00%，说明男性中还有极少数人可以服用利尿剂，但基因型为杂合型，效果不是最好。

本研究首次通过401 例蒙族和汉族样本分析了通辽市高血压患者中与五大类降药物相关的七个基因多态性及基因频率分布特点，为本地区高血压患者的合理用药提供了药物基因组学依据。通过基因检测结果可以发现通辽区域高血压人群CYP2D6*10 和ADRB1（1165G＞C）两个基因的突变频率较高，说明该地区人群β 受体阻滞剂类药物代谢酶活性较弱，ADRB1 编码的受体敏感性高，使用β 受体阻滞剂类药物效果较好，注意随访不良反应。CYP3A5*3 基因突变频率较高，说明使用钙离子拮抗剂类药物效果好。CYP2C9*3 和AGTR1（1166A＞C）AGTR1 突变频率较低，患者人群对血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和血管紧张素转化酶抑制剂的反应处于正常水平，可使用常规剂量。NPPA（T2238C）突变率较低，所以患者人群对利尿剂的反应较差。通过比较7 个基因不同性别、不同民族和不同地域的基因频率分布，我们发现NPPA 基因的突变频率在不同性别间存在显著差异，CYP2D6*10 和CYP3A5*3 基因的突变频率在不同民族间存在显著差异，CYP2D6*10 基因的突变频率在不同地域间存在显著差异，这些数据为高血压的个性化用药提供了药物基因组学证据。

由于本研究纳入研究的样本数量较小，没有对高血压进行精细化分级，患者降压效果随访信息不全，故存在有一定的局限性。后续我们将进一步扩大研究规模并统计治疗前后血压改善情况，分析治疗效果，为本地区高血压患者得到更精准的治疗、缩短患者病程提供充分的理论依。