壳聚糖纳米技术的加减润肌膏治疗寻常型银屑病血燥证疗效观察

邱 玥,卢春茜,李冠汝,孙丽蕴

(1. 首都医科大学附属北京中医医院,北京 100010;2. 北京市密云区中医医院,北京 101500;3. 北京中医医院顺义医院,北京 101300)

银屑病又名“白疕”,是一种与免疫因素、遗传因素、环境因素等相关的慢性炎症性皮肤病,以浸润性红斑、云母状鳞屑为典型表现,是皮肤科常见的具有代表性的难治性疾患。流行病学研究发现,中国银屑病患病率近年来呈现上升趋势[1-2],由此带来的医疗和社会负担也显著上升。尽管一些新药如生物制剂的出现为银屑病的治疗带来了新的契机,但存在成本高、易复发、可发生其他感染等局限性。中医认为白疕多因风湿邪气客于肌表而致[3-4],总由营血亏虚,血热内蕴,化燥生风,肌肤失养而成[5]。近代中医外科泰斗赵炳南教授提出银屑病病位在血分,将寻常型银屑病归纳为血热证、血燥证、血瘀证3个基本证型,并分别创立相应的经验方药[6]。血燥证相当于寻常型银屑病静止期、退行期,处于银屑病转归的关键时期,其中养血解毒汤为血燥证经验方药[7-9]。在中医外治方面,既往研究发现加减润肌膏在缓解白疕病血燥证患者皮损干燥脱屑、瘙痒症状方面确有疗效[10],但是传统模式制备下的加减润肌膏药物颗粒较大,透皮吸收率较低,存在一定的局限性。壳聚糖作为纳米粒子载体能够携带亲水性、疏水性的药物,还具有打开上皮细胞间紧密连接的能力[11],具有较为明显的载体优势。本研究旨在采用新的制备方法将加减润肌膏进行包裹,制成壳聚糖纳米技术的加减润肌膏,使药物单个颗粒达到纳米级别,提高药物透皮吸收率,并与安慰剂药膏相比较进行临床观察,证实其疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1诊断标准 西医诊断参考《中国临床皮肤病学》[12]中寻常型银屑病相关诊断标准,且诊断为寻常型银屑病静止期或消退期。中医辨证参考《寻常型银屑病(白疕)中医药循证临床实践指南(2013版)》[13]中血燥证相关诊断标准,主症:①皮损淡红;②鳞屑干燥。次症:①口干咽燥;②舌质淡,舌苔少或薄白;③脉细或细数。证候判定方法:具有上述2项主症和其他任何1项或以上次症即可判定为血燥证。

1.2纳入标准 ①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准者;②年龄18～65岁;③皮损面积小于体表面积的30%,轻中度皮损;④自愿参与本研究并签署知情同意书。

1.3排除标准 ①近1个月内服用糖皮质激素、免疫抑制剂类药物、维甲酸类药物或2周内外用糖皮质激素制剂、维甲酸类药物及维生素D3衍生制剂者;②哺乳期、妊娠期妇女或3个月内有生育计划者;③合并心、脑血管、肝病及肿瘤等严重原发性疾病者;④精神类疾病患者难以配合者;⑤正在参加其他药物临床试验者。

1.4中止、剔除以及脱落标准 中止标准:①临床试验观察期间患者病情出现变化,转变成其他类型银屑病者。②临床试验观察期内发现严重原发性或出现其他危急重症情况者。③临床试验观察期内出现药物不良反应,且不能耐受者。④研究过程中出现上述未提及原因,经研究者判断不能继续临床试验者。⑤申请人因其他可能的原因(如经费原因、管理原因等)提出中止者。⑥监督管理部门要求中止。剔除标准:数据盲态审核会议时,由主要研究者、统计专家、数据管理员共同判断病例是否剔除。脱落标准:所有进入临床试验的受试者无论何种原因均有权随时退出临床试验。若受试者只有入组时的基线资料,或后续随访缺少50%的随访数据且缺少末次观察数据,则被列入脱落病例。

1.5一般资料 选择2021年1月-2022年1月就诊于首都医科大学附属北京中医医院皮肤科门诊的寻常型银屑病血燥证患者40例。采用随机数表奇偶数分配的方法将40例受试者按照1∶1比例分为治疗组(奇数)和对照组(偶数)。本次临床观察采取双盲法,统计学专业人员提供药物编盲随机数字表,与研究无关的人员提供随机信封,医生根据随机信息给予患者相应的药物治疗,并进行相应的记录。本研究已通过首都医科大学附属北京中医医院伦理委员会批准(2020BL02-070-02),并在中国临床试验注册中心完成注册(ChiCTR2000034292)。

1.6治疗方案 本实验作为加载试验,2组受试者需均口服养血解毒汤,2次/d,每次200 mL,疗程为8周。在此基础上,治疗组外用壳聚糖纳米颗粒包裹的加减润肌膏,每次取约成人1个指尖单位(FTU)的药膏,具体指从标准包装软管(口径为5 mm)由示指指尖挤到第一指节处的长度,药量约0.5 g,涂布1个手掌面积大小的皮损(约1%体表面积),抹匀后轻揉片刻促进吸收,用药频次为2次/d,疗程为8周。对照组外用壳聚糖纳米颗粒包裹的安慰剂药膏,主要成分为凡士林,使用方法同上。2组患者均每2周随访1次进行疗效评价并拍摄靶皮损照片。

1.7观察指标 ①记录2组患者皮损面积与严重程度指数评分(PASI)、体表面积(BSA)评分、银屑病瘙痒(VAS)评分、皮肤屏障-水分评分、皮肤屏障-油脂评分、中医症状评分、皮肤病生活质量(DLQI)评分。其中靶皮损改良PASI评分=面积评分×(红斑+鳞屑+浸润)评分。②统计2组治疗8周后临床疗效及PASI50率、PASI75率。痊愈:PASI评分减少≥95%;显效:PASI评分减少60%～94%;有效:PASI评分减少30%～59%;无效:PASI评分减少<30%。③治疗过程中观察2组不良反应发生情况,检测血常规、肝功能(ALT、AST)、肾功能(BUN、Cr)、心电图等,若出现异常变化,及时复查和进一步判断其与研究药物的关联性,必要时予以相应的干预措施,详细记录干预过程及转归等。

2结 果

2.12组患者基线资料比较 最终治疗组19例、对照组18例完成研究,2组患者性别、年龄及入组时靶皮损各项评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表1。

表1 2组寻常型银屑病血燥证患者基线资料比较

2.22组患者各项评分比较 2组治疗前PASI评分、BAS评分、VAS评分、皮肤屏障-水分评分、皮肤屏障-油脂评分、中医各项症状评分以及DLQI评分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。治疗8周末,2组患者PASI评分、BAS评分、VAS评分、中医各项症状(除口干症状)评分、DLQI评分均明显低于治疗前(P均<0.05),2组皮肤屏障-油脂评分及治疗组皮肤屏障-水分评分均明显高于治疗前(P均<0.05)。治疗组治疗2周、4周、6周、8周末的PASI评分、BAS评分、中医症状总分,治疗4周、6周、8周末的瘙痒VAS评分和中医症状中鳞屑、瘙痒评分,治疗8周末的DLQI评分均明显低于同期对照组(P均<0.05),治疗组治疗8周末的皮肤屏障-水分评分、皮肤屏障-油脂评分均明显高于同期对照组(P均<0.05)。见表2～6。

表2 2组寻常型银屑病血燥证患者治疗前后PASI评分比较分)

表3 2组寻常型银屑病血燥证患者治疗前后BAS评分比较分)

表4 2组寻常型银屑病血燥证患者治疗前后瘙痒VAS评分比较分)

表5 2组寻常型银屑病血燥证患者治疗前后中医症状评分比较分)

表6 2组寻常型银屑病血燥证患者治疗前后皮肤屏障功能评分和皮肤病生活质量DLQI评分比较分)

2.32组患者临床疗效比较 治疗8周后,治疗组显效率明显高于对照组(P<0.05),2组总有效率比较差异无统计学意义(2=0.264,P>0.05),见表7。治疗组94.7%(18/19)的患者达PASI50,对照组66.7%(12/18)的患者达到PASI50,2组比较差异有统计学意义(P<0.05);治疗组47.4%(9/19)的患者达到PASI75,对照组16.7%(3/18)的患者达到PASI75,2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表7 2组寻常型银屑病血燥证患者治疗8周后临床疗效比较 例(%)

2.42组患者治疗过程中不良反应发生情况比较在研究过程中,37例受试者均未出现局部皮肤发红、瘙痒等不适,治疗前后生化指标及心电图未见异常,在用药8周期间未出现治疗相关不良反应。

2 讨 论

由于角质层的存在,人体皮肤不仅可以作为渗透屏障,还为治疗药物和其他活性药物提供了独特的传递途径。已有研究表明,纳米颗粒可以有效增加皮肤渗透性,在治疗皮肤病方面具有广阔的应用前景[14]。壳聚糖是甲壳动物外壳的脱乙酰基产物,是世界上少见的天然带正电荷的高分子电解质[15],具有良好的生物相容性和较强的生物降解性,既可被体内的溶菌酶降解,又具有无毒无害的特性。研究发现,壳聚糖可以促进体内蛋白质和多肽类药物的合理吸收[16],具备良好的医学应用价值。在壳聚糖基复合纳米载药体系的生物相容性研究中发现,壳聚糖载药纳米颗粒的控释效果较游离药物更优,壳聚糖纳米颗粒表现出良好的生物相容性,可以广泛应用于药物控释领域[17]。其他研究发现,壳聚糖纳米载体在肿瘤的基因靶向应用研究中表现出较强的包载能力[18]。壳聚糖联合纳米银可以促进宫颈高级别鳞状上皮内病变患者环切术后疮面的愈合[19]。此外,经壳聚糖修饰的纳米乳能够增强鼻腔免疫效力,可以成为较大潜力的鼻腔疫苗递送载体[20]。这些研究均表明壳聚糖纳米技术具备极高的应用价值。

在银屑病的治疗方面,有研究表明壳聚糖纳米粒子可以加强他克莫司软膏在斑块型银屑病皮损上的附着及沉积,从而增强药物疗效[21]。且甲氨蝶呤壳聚糖凝胶比安慰剂和市售甲氨蝶呤凝胶治疗银屑病更有效[22]。在一项负载丙安内酯的壳聚糖/透明质酸纳米颗粒通过抑制STAT3通路和限制免疫细胞招募抑制银屑病的研究中,作者团队研制了谷丙转氨酶负载壳聚糖/透明质酸纳米颗粒(CHALT),发现CHALT可以通过诱导ROS介导的细胞凋亡和线粒体膜电位的丧失,有效抑制HaCaT细胞的过度增殖,并抑制IL-6诱导的STAT3信号通路激活和炎症反应。在咪喹莫特(IMQ)诱导的银屑病模型中,用CHALT局部治疗银屑病病变有效地减弱了角质形成细胞内STAT3的过度激活,并改善了银屑病的症状[23]。在IMQ诱导的小鼠模型中,金他克莫司-卵磷脂-壳聚糖杂化纳米粒子有优良的抗银屑病效果,并在一些炎症标志物上与裸杂化纳米粒子有显著差异[24]。以上研究均证实了壳聚糖纳米粒子对银屑病治疗具有极大的优势。

《外科心法要诀》指出“白屑风生头与面,燥痒日久白屑见,肌热风侵成燥化,换肌润肌医此患”,“肌热当风,风邪侵入毛孔,郁久化燥,血虚肌肤失养,化成燥证”为白屑风病机特点,其皮损特点为皮肤出现大量白色脱屑并伴瘙痒,与银屑病血燥证风热燥盛肌肤失养则皮肤发疹,搔之屑起,色白而痒的发病及皮损特点相似,故本研究选用原文中治疗白屑风的润肌膏(当归∶紫草=5∶1)为基础外用药膏,加入白芷、鸡血藤、首乌藤、半枝莲、威灵仙等,增强祛风润燥止痒、活血通络之功。银屑病的核心病机为血分蕴毒,病位在血分,风热燥盛肌肤失养而成血燥证,其中当归补血而肌肤得以荣养,故有润燥之功,可缓解银屑病患者皮肤干燥、脱屑、瘙痒症状,并且补血活血,在补血的同时又能够促进气血运行,防止留而为瘀;紫草清热凉血,活血解毒,透疹消斑,是中医药治疗银屑病之要药,故当归、紫草共为君药,以达到改善银屑病患者皮损红斑、脱屑的目的。患者因风盛而燥生,可见脱屑,故以白芷为臣药,《神农本草经百种录》记载白芷“能和利血脉而不枯耗”,白芷润燥止痒、祛风而不耗津液,改善患者皮肤干燥脱屑。银屑病血燥证患者多伴有表皮瘙痒,皮疹浸润、肥厚,赵炳南教授曾提出“四藤”调和阴阳以止痒,“以藤达络”,选藤类药物通经达络,故笔者选用鸡血藤、首乌藤为佐药,配以威灵仙、半枝莲共为佐药,增强活血、通络之力,血行则风自灭,起到止痒的效果,改善皮损肥厚状态。甘草润燥并且调和诸药。诸药合用,共奏润肤止痒、养血通络之功。

本研究结果显示,壳聚糖纳米技术的加减润肌膏可以有效改善银屑病血燥证患者PASI评分、BAS评分、VAS评分、中医症状评分、皮肤屏障-水分评分、皮肤屏障-油脂评分和DLQI评分,并且疗效较安慰剂药膏更优,具有良好药物安全性。此外,本研究尚有不足之处,存在单中心、样本量偏少、随访时间较短等问题,今后将继续扩大样本量、延长随访时间、进行多中心临床观察,以进一步证实壳聚糖纳米技术的加减润肌膏治疗银屑病血燥证患者的疗效。

利益冲突:所有作者均声明不存在利益冲突。