川崎病患儿急性期血脂水平与冠脉病变关系的研究

张惠 张晓斌 陈俊义

川崎病（Kawasaki disease，KD）病因不明确、发病机制尚未完全清楚，该病是以全身性血管炎及免疫性血管壁损伤为主要病理变化的综合性疾病。其主要临床特点为发热、球结合膜无菌性充血、口唇改变和颈淋巴结肿大等，可导致心、肺、脑、消化系统、关节等多系统损害。未诊治者冠状动脉病变概率已由15%～20%上升到20%～25%，此病容易形成冠状动脉炎症细胞浸润、血管扩张、管壁增厚、血栓形成、动脉瘤、管腔阻塞等病变，导致心肌梗死、冠脉瘤破裂，甚至心源性休克、猝死[1-4]。KD 全世界均有发生，在亚裔人群发病率更高，与日本及美国情况相仿；在我国，KD 的发病率已经超过了风湿热（rheumatic fever，RF）和暴发性心肌炎，是获得性心脏病的主要原因，发病年龄以婴幼儿多见，男多于女[5]。该病除在小儿时期引起冠状动脉病变外，近年来，国内研究显示，KD 患儿不论有无冠状动脉病变，其青少年期甚至成人期，出现动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）、冠心病、缺血性心脏病、心源性休克及心源性猝死的风险均显著增加[6]。目前对KD 患儿急性期血脂水平与冠脉病变关系的报道相对较少，而血脂代谢异常正是KD 患儿日后发生心血管疾病的危险因素之一。有研究显示，总胆固醇（total cholesterol，TC）的升高可降低红细胞变形性（出现红细胞功能障碍），增多白细胞活化数（氧自由基及蛋白酶增多），影响血管内皮功能[7]。高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）是生物体内唯一防止AS 的脂蛋白，能防止低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）沉积在血管壁、形成动脉硬化斑块，能将血液中沉积的脂类携带到肝脏进行分解代谢、最终排出体外，降低心血管事件发生率及危险性；HDL-C的作用机制包括促胆固醇逆转运、抗炎、抗氧化、抗血栓、促纤溶等，有助于保护并修补受损的血管内皮细胞；因而HDL-C 被认为是AS、冠心病的保护因子，高三酰甘油（triglyceride，TG）与低HDL-C 水平则均是AS、冠心病重要危险因素之一[8]。KD 患儿血脂形成或代谢异常可引起机体的血管内皮功能紊乱，TG、TC、LDL-C、HDL-C 水平与冠脉病变患者C 反应蛋白（C-reactionprotein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等炎症指标相关，提示全身炎症反应可能会引起KD 早期血脂异常。KD 为全身血管炎性病变，全身炎症反应可导致血脂异常，而血脂异常为心血管疾病危险因素，故需研究KD 急性期患者血脂水平与冠脉病变的关系，本研究探讨是否可以将血脂水平作为KD 监测指标，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2020 年1 月—2022 年7 月福建医科大学附属三明第一医院儿科收治的47 例KD 患儿资料。本研究体现了《川崎病的诊断指南（第6 次修订版）》[9]的临床参考及执行标准。所有的患儿均做了心脏彩超检查。根据《实用儿科学》[10]中冠状动脉有无扩张的诊断标准，将所有患者分为冠脉病变组（23 例）和冠脉正常组（24 例）。本研究经福建医科大学附属三明第一医院伦理委员会批准（SL-2023Y107-01）。

纳入标准：患儿均进行心脏彩超检查，并符合《实用儿科学》[10]中冠状动脉有无扩张的诊断标准；患儿认知行为正常。排除标准：各脏器严重衰竭者；资料不全，中途退出者。

1.2 方法

所有KD 患儿在入住儿科时及时采集相关病史及进行体格检查，空腹采血，用氧化酶法测定TG、TC，用直接法测定LDL-C、HDL-C。全部试剂盒产自贝克曼库尔特公司股份有限公司。由心脏超声科医师用飞利浦EPIQ7C型彩色超声诊断仪检测。患者需要保持安静且平卧，根据冠状动脉内径大小分组，以下为冠状动脉扩张的诊断标准，（1）正常：未发现冠脉扩张。（2）轻度：瘤样细胞增大，且范围明显受限，但内径＜4 mm。（3）中度：可为单发、多发或广泛性，内径为4～7.9 mm。（4）重度：巨瘤内径≥8 mm，多为广泛性，而且可累及一支以上[10]。

1.3 统计学方法

运用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析。正态分布的计量资料以（）表示，采用t检验；不符合正态分布者以[M（P25，P75）]表示，采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

共纳入47 例KD 患儿，其中男童27 例（57.45%），女童20 例（42.55%）；平均年龄为（5.50±1.75）岁；年龄0～1岁4 例（8.51%），2～3 岁25 例（53.19%），4～7 岁18例（38.30%）；TG 1.37（1.07，1.83）mmol/L，TC 3.44（2.95，4.30）mmol/L，HDL-C 0.62（0.49，0.80）mmol/L，LDL-C 2.07（1.72，2.50）mmol/L。根据超声心动图显示分为冠脉病变组（23 例）与冠脉正常组（24 例）。其中，冠脉病变组男童13 例，女童10 例，年龄2～5 岁，平均（5.57±0.53）岁；年龄0～1 岁0 例，2～3 岁14例（52.17%），4～7 岁9 例（39.13%）。冠脉正常组男童14 例，女童10 例；年龄1～6 岁，平均（5.57±0.83）岁；年龄0～1 岁4 例（16.67%），2～3 岁11 例（45.83%），4～7岁9 例（37.50%）。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 两组血脂参数的比较

KD 患儿急性期（1～9 d 病程）冠脉病变组TG、TC、LDL-C 水平均高于冠脉正常组，冠脉病变组HDL-C 水平低于冠脉正常组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 冠脉正常组与冠脉病变组血脂参数的比较[mmol/L，M（P25，P75）]

3 讨论

1967年日本川崎富作首次报道了KD[11]。KD病因不明确、发病机制尚未完全清楚，是以全身性血管炎及免疫性血管壁损伤为主要病理变化的综合性疾病，容易形成冠状动脉炎症细胞浸润、血管扩张、管壁增厚、血栓形成、动脉瘤、管腔阻塞等病变，导致心肌梗死、冠脉瘤破裂，甚至心源性休克、猝死。该病除在小儿时期引起冠状动脉病变外，最近的研究还表明，KD 患儿不论有无冠状动脉病变，其青少年期甚至成人期都会出现AS、冠心病、缺血性心脏病及心源性猝死的风险率都显著增高[6-8]。目前KD 并发冠状动脉病变机制并不明晰，许多学者认为，高血脂是循环系统疾病的危险因素，脂质代谢异常影响血管内皮结构和功能[12]。有研究说明，KD 患儿的TC、LDL-C 水平明显异常[13]。HDL-C能保护和修复损伤的血管内皮细胞，LDL-C 却会削弱血管内皮功能[14]。血脂进入内膜下发生氧化修饰，与LDL-C一样，具有保护作用的HDL-C 经氧化修饰后，可被巨噬细胞吞噬，形成泡沫细胞，加速脂肪沉积；氧化修饰脂质可导致细胞凋亡；氧化修饰脂质成为抗原，激活机体免疫炎症反应，导致炎症细胞浸润持续增加、炎症因子大量分泌，是KD 患儿免疫性血管壁损伤及全身性血管炎病理过程。KD 患儿的血管内皮细胞结构和功能障碍，血管壁的通透性增加，又因脂质沉积、胆固醇结晶沉积、局部钙化、炎症细胞浸润等综合作用，导致血管壁更脆弱，血管壁的弹性更差，降低血管对血流压力的耐受力，冠状动脉内膜被狭窄引起的机械应力弱化，恶性循环，形成冠状动脉扩张及动脉瘤[15]。

本研究结果显示，KD 患儿急性期（1～9 d 病程）阶段冠脉病变组TG、TC、LDL-C 水平均高于冠脉正常组，冠脉病变组HDL-C 水平均低于冠脉正常组，差异有统计学意义（P＜0.05）。说明血脂与冠脉损伤有密切联系，这符合OU 等[16]研究结果。胡华燕等[17]研究表明，冠脉病变与血脂异常之间呈正相关。因此对于KD 患儿应当早期严密监测血脂变化，甚至可通过其变化情况，早期预测患者冠状动脉有无病变，进而通过早期调整血脂水平促进冠脉病变的修复或防治冠脉病变发生。在胡华燕等[17]结果中，与冠脉正常组比较，冠脉病变组的TG 水平在疾病的早期阶段以及恢复期阶段都更为突出（P＜0.01）。此外，胆固醇（cholesterol，CHOL）的增加与HDL-C 的减少之间存在着一定的关联，且差异有统计学意义（P＜0.05）。而载脂蛋白A-1（apolipoprotein A1，ApoA1）、载脂蛋白B（apolipoproteinB，ApoB）、LDL-C 所出现的异常差异无统计学意义（P＞0.05）。文中指出，经过大量的研究与分析后，高血脂水平可以直接影响血管内皮细胞的正常运行，其中HDL-C 水平可以提供良好的防御效果，但是LDL-C 水平则可以减轻血管内皮细胞的防御效果。学界认为，在KD 中，血管内皮细胞的功能存在持续的异常，这是一种新的危险因素，可导致患儿出现AS 以及缺血性心脏病[18]。患儿在进行心脏超声检查后，KD 患儿不论有无冠状动脉病变，在恢复期都会有血管内皮功能障碍。然而，血管内皮功能障碍与冠状动脉损伤之间存在紧密联系[19]。有学者还指出，HDL-C 水平的降低可能与患儿血管内皮损害的出现有关[20]。此外，国内外学者均认为，KD 患儿急性期有显著的血脂代谢紊乱出现，其血清HDL-C、TG 水平的阳性率和特异性均较CRP 和ESR 高，而TG 水平的增高更持久，是导致心血管损伤的重要危险因素[21]。已有研究表明，KD 患儿血清HDL-C 水平值在急性期结束后在统计上处于很低的状态，并且这种状态会持续到KD 病症恢复后的数年[22]。载脂蛋白（apolipoprotein，Apo）是多种脂蛋白的重要组分，对脂蛋白的结构、功能及代谢具有重要的调控作用，特别是ApoA1，通过激活磷脂酰化酶，促使HDL 将游离型胆固醇从外周组织中摄取并转化为胆固醇酯。已有研究显示，ApoA1 与HDL-C 水平呈正相关，提示ApoA1 可能参与冠心病的发生发展[23]。载脂蛋白B100（apolipoproteinB100，ApoB100）在血液中扮演着重要的角色，是一种载脂蛋白，它的功能是与血液中的LDL 受体形成复杂的网络，从而促进血液的正常循环。然而，在KD 患儿中，ApoB100 的浓度并不会受到影响，这种情况的存在可能源自患儿不同的疾病类型以及发病年龄的诱导机制。但是，关于ApoB100 与KD 患儿冠状动脉病变之间的影响，本研究有待于进一步扩大样本进行探讨。

但由于本研究病例数有限，付永萍[24]研究结果显示，早期血脂紊乱与冠脉病变关系不大，因而KD 患儿并发冠脉病变同血脂关系应进一步进行随机对照、多中心、大规模临床研究。此外研究还指出，KD 患儿急性期的TC、HDL-C 和LDL-C 水平都比正常对照组和恢复期KD 患儿的TC 和TG 水平更低（P＜0.05），而TG 水平与正常对照组与恢复期的KD 患儿比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[24]。另外，恢复期KD 患儿的HDL-C 水平也较正常对照组低（P＜0.05）；恢复期KD 患儿的TC、TG、LDL-C 水平与正常对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究结果显示，KD 患儿在发病初期有血脂代谢异常出现，而早期的血脂代谢异常也有可能是系统性炎症反应的结果。KD 患儿在疾病的早期，其TC、HDL-C 和LDL-C 水平较冠脉正常组降低，这说明在KD 发病的早期，患儿就已经存在了血脂的异常。目前，对KD 患者的血脂代谢紊乱的调查和研究仍然相当有限，其给出的结论也存在分歧。一些学者认为，KD 患儿的HDL-C 水平在急性期会下降，而TC和LDL-C 水平却没有改变[25]。有学者则提出，KD 患儿的HDL-C 和TC 水平在急性期会降低，但TG 水平与健康儿童组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）[26]。研究发现，KD 患儿血液中的HDL-C、TG、TC 和LDL-C 水平与冠状动脉病变的相关因素，如CRP 和ESR 存在密切联系[27]。这表明KD 患儿早期的血脂代谢障碍很可能源自全身的炎症反应。在恢复期，KD 患儿的TC、LDL-C 水平都会慢慢回归到正常水准；但血清中HDL-C 的水平却依旧偏低，这表明了即便在KD 恢复期，患儿还是会有血脂代谢异常的情况发生，而血脂代谢异常也将直接导致人体的血管内皮机能的失调。然而，HDL-C 水平不仅具有显著的抗氧化、抗炎的特性，它也能够帮助保护血管内皮功能，从而减轻KD 患者在恢复期和后期的血管内皮功能障碍症状。因此，可以看出，KD 患儿的血清HDL 处于较低的状态，这很可能是由于血管内皮功能障碍引起的，因此对KD 患儿进行血脂监测随访具有十分重要的意义与价值；同时还要重点检测HDL-C 水平，并注意预防心血管意外事件的发生。

综上所述，检测KD 患儿在急性期的血脂水平，对KD并发冠脉病变的早期诊断有一定帮助，可以将血脂水平作为KD 重要监测指标，具有理想的应用价值。