密骨胶囊对乳腺癌芳香化酶抑制剂相关骨丢失患者骨密度及骨代谢的影响

王建东,郑 洁,刘 晖

(上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科,上海 201203)

第三代芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors,AIs)可以显著降低内源性雌激素合成,已成为绝经后激素受体(hormone receptor,HR)阳性乳腺癌患者首选辅助内分泌治疗药物[1],在减少疾病复发、延长生存方面优于他莫昔芬[2]。雌激素在维持骨量中起着重要作用,绝经后女性骨质流失的速度是同龄男性的5倍。乳腺癌患者口服AIs治疗时,因其削弱了雌激素对骨骼的保护作用,骨丢失量是绝经后同龄正常女性的2倍多,易引起骨质疏松,严重者可致骨折[3]。这种因AIs引起骨矿物质密度下降,导致骨质疏松和骨折的风险增加,被称为芳香化酶抑制剂治疗相关骨丢失(aromatase inhibitors-asso-ciated bone loss,AIBL)[4]。如何治疗AIs所致的骨丢失,防止骨折的发生,是值得临床医生重视的一个问题。补肾法是中医药干预改善乳腺癌内分泌治疗所致不良反应常用方法。本研究将补肾中药密骨胶囊运用于AIs所致骨丢失患者,观察患者的BMD、血清代谢指标(Ca、25-OH D3)及骨转换标志物(β-CTX、NTX、P1NP)水平的变化,并评价用药的安全性,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

所有病例均为2018年9月—2020年6月在上海中医药大学附属曙光医院乳腺外科门诊或住院部就诊患者,所有患者均签署了知情同意书。

1.1.1 诊断标准

(1) 西医诊断标准 患者均经病理学诊断为乳腺上皮恶性肿瘤,绝经状态诊断标准参照《NCCN乳腺癌临床实践指南(2018版)》[5]。HR阳性是指雌激素受体(estrogen receptor,ER)/孕激素受体(progesterone receptor,PR)阳性,诊断标准参照《美国临床肿瘤学会/美国病理学家学会乳腺癌激素受体免疫组化检测指南(2010版)》[6]。骨密度(bone mineral density,BMD)诊断标准参考WHO对绝经期妇女腰椎正位及髋骨的BMD值,骨矿物质T值的测量标准[7]。

(2) 中医证候诊断标准 依照我国国家药品监督管理局颁发的《中药新药临床研究指导原则》[8]及国家中医药管理局发布的《中医病证诊断疗效标准》[9],结合中医学“骨痿”的证候特点,肝肾不足证的中医诊断标准如下。主症:肌肉关节疼痛、腰膝酸软。次症:感觉异常、遇劳更甚,盗汗冷汗不绝,或神倦嗜睡,脘腹胀闷不舒,口淡无味、少食或不食,少气肉脱,大便多溏稀不成形、形体日渐消瘦、眩晕耳鸣不绝;舌脉:舌质红或淡红,少苔或无苔,脉沉细。具备以上主症2项加舌象;或主症1项、次症2项加舌象即符合诊断标准。

1.1.2 纳入标准

1.1.3 排除标准

(1) 临床经病理或影像学确诊远处转移者;(2) 除口服AIs外还使用其他抗肿瘤药物;(3) 一年内曾使用过激素类药物;(4) 存在已知可能增加骨折风险类的疾病,例如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、甲亢、糖尿病、多发性骨髓瘤等;(5) 伴有严重心血管疾病;(6) 髋骨骨折家族史、脆性骨折家族史;(7) 有吸烟史。

1.1.4 剔除标准

(1) 不符合纳入标准者;(2) 研究过程中主动要求退出者;(3) 临床资料不全者;(4) 未按规定用药,无法判断疗效者。

本研究共纳入符合标准的乳腺癌患者76例,均为女性,其中实验组失访2例,1例因发现肺转移终止试验;对照组失访2例,1例因发现骨转移终止试验,最终完成有效研究共70例,试验组和对照组各35例,两组患者在年龄、BMI、绝经时间、服用AIs时间等基线比较,差异无统计学意义(均P>0.05),具有可比性,见表1。

表1 两组患者基本资料比较

1.2 方法

患者按随机对照原则1∶1随机分配至试验组和对照组。对照组口服来曲唑(江苏恒瑞医药股份有限公司生产,国药准字H19991001),每日2.5 mg;以及口服钙尔奇D(惠氏制药有限公司生产,国药准字H10950029),每日1片(含钙元素600 mg及VitD3125IU)。试验组在对照组基础上口服密骨胶囊(上海医创中医药科研开发中心有限公司提供;批准文号:沪药制字Z04100615),每次3粒(规格:0.55 g/粒,每粒含生药2.864 g),每日3次,三餐后0.5 h温水送服。两组均治疗及观察12个月。本研究经上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会审核批准开展(批准号:2018-641-70)。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后BMD的变化

表2 两组患者治疗前后BMD变化

2.2 两组患者治疗后血清代谢指标的变化

治疗前,两组患者血清Ca2+、25-OH D3比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后两组25-OH D3和PTH均较前升高,两组间比较,差异均有统计学意义(P<0.05);治疗前后两组血清Ca2+比较,差异无统计学意义(P>0.05);试验组25-OH D3升高程度优于对照组,治疗前后变化量比较,差异均有统计学意义(均P<0.001),见表3。

表3 两组患者治疗前后血清代谢指标变化

2.3 两组患者治疗后血清骨转换标志物的变化

治疗前,两组患者血清β-CTX、NTX及P1NP比较,差异均无统计学意义(均P>0.05)。与本组治疗前比较,治疗后两组β-CTX、NTX较前降低,P1NP较前升高,两组间比较,差异均有统计学意义(均P<0.001);试验组β-CTX、NTX和P1NP变化程度均大于对照组,治疗前后变化量比较,差异均有统计学意义(均P<0.001),见表4。

表4 两组患者治疗前后血清骨转换标志物变化

2.4 药物安全性

两组患者血常规、肝肾功能检测中关键指标(白细胞、血红蛋白、血小板、总胆红素、转氨酶、肌酐及尿素),治疗前后及治疗后组间比较,差异均无统计学意义(P>0.05);在治疗过程中未发生明显药物相关性不良反应。治疗前试验组和对照组血清E2分别为(19.38±5.24) pg/mL和(19.51±6.07) pg/mL,治疗后两组血清E2分别为(19.01±4.32) pg/mL和(18.95±4.16) pg/mL,两组治疗前后比较及治疗后两组间比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

服用AIs的绝经后女性雌激素水平明显下降,同时骨细胞上雌激素受体下调,导致骨小梁形成速度下降及吸收进程加快,出现负平衡,从而出现不可逆的骨丢失[10]。

目前,评估骨丢失程度和骨质疏松症药物疗效的方法有BMD及骨代谢生化指标检测,分别从骨强度和成骨细胞、破骨细胞的活性两个方面来评估骨丢失状况[11]。BMD是骨矿代谢中的重要量化指标,间接反映骨强度的变化,可用于评定骨脆性和预测骨折危险度,是临床上确诊骨质疏松的金指标[12]。骨代谢标志物是骨形成和骨吸收过程中的中间产物,临床上常用于骨质疏松的诊断分型、抗骨质疏松疗效评价及骨折风险的预测,主要包括钙磷代谢调节指标和骨转换标志物(bone turnover markers,BTMs)[13]。钙磷代谢调节指标包括血清钙(Ca)、磷(phosphorus,P)及维生素D3(vitamin D3,VD3)。维生素D(vitamin D,VD)包括维生素D2(vitamin D2,VD2)和维生素D3(VD3),能够促进肠内钙、磷吸收和骨质钙化,维持机体血钙和血磷的平衡[14]。大部分VD来源于表皮中的7-双氢胆固醇在紫外线暴露下合成VD3,少量从饮食中摄取。机体摄入的VD与维生素D结合蛋白(vitamin D binding protein,DBP)结合,在肝脏中被转变为25-OH D,然后形成1,25-双羟维生素D[1,25-dihydroxy vitamin D,1,25-(OH)2D],成为人体内VD的主要生物活性形式,生理剂量下可直接作用于骨的矿物质代谢,促进骨基质形成[15]。且此转变过程不受外界因素影响,因此,血清中25(OH)D3的含量可反映血液维生素D3的水平[16]。

骨有机质中,90%为Ⅰ型胶原,故其合成与分解的代谢产物可间接反映骨转换的状况。BTMs被认为是监测骨吸收和骨形成动态平衡的最佳指标,是骨折风险的独立预测因子[17],分为骨吸收标志物和骨形成标志物。骨吸收标志物代表破骨细胞活性及骨吸收水平,包括羟脯氨酸(hydroxyproline,HYP)、1型胶原交联羧基端肽(CTX)和1型胶原交联氨基端肽(NTX)等。CTX是使用最为广泛的胶原降解标志物,血清中β-胶原特殊序列(β-CTX)的含量可反映破骨细胞骨吸收活性,且与BMD呈负相关[18]。NTX是破骨细胞降解骨Ⅰ型胶原的部分直接产物,是评价骨形态计量学骨吸收的重要参数,可灵敏地反映骨代谢的变化,被认为是反映骨吸收状况最特异的指标[19]。骨形成标志物主要有总碱性磷酸酶(alkaline pho-sphatase,ALP)、1型原胶原氨基端前肽(P1NP)和骨钙素(osteocalcin,OC),直接反映成骨细胞活性及骨形成状态。血清中P1NP的含量反映成骨细胞合成骨胶原的能力,骨质疏松患者中低于正常水平[20],常用于监测成骨细胞活力和骨形成的实验室指标,且不受体内激素的影响[21]。

骨丢失属于中医中“骨痛”“骨痹”“骨痿”等病证范畴。《医经精义》有云:“肾藏精,精生髓,髓生骨,故骨者肾之所合也。”故其病因在于肾精亏虚。中医认为,肾为先天之本,主骨生髓。若肾精不足,筋骨失养,骨痿不用,则致骨代谢失衡、骨量减少,引起骨质疏松。肾精不足,则气化之源匮乏,气停血滞、脉络受阻;经络不通则骨骼失养,从而出现关节疼痛、功能障碍等症状[22]。肾虚是绝经后骨质疏松症的基本病机,因而补肾是其基本治则[23]。多数医家认为,乳腺癌ABIL与绝经后骨质疏松相似,均因肝肾不足所致,两者的中医病因病机相同,故其治则相似。

密骨胶囊是上海中医药大学附属曙光医院院内制剂,由上海市名中医石印玉教授创立,组方包括淫羊藿、制何首乌、黄芪、石斛、肉苁蓉、骨碎补、菊花等,该方具有补益肝肾、强筋壮骨、活血止痛的功效[24],用于治疗绝经后女性原发性骨质疏松症[25]。实验研究证实其可能的机制包括上调骨Ⅰ型胶原的表达[26],调控TGF-β的合成、分泌,从而使骨细胞凋亡活性下降,减缓雌激素缺乏导致的骨量丢失[27]等。本课题组前期研究亦表明,密骨胶囊能可有效改善AIs带来的腰背疼痛、下肢酸软等骨关节症状[28]。

综上所述,补肾中药密骨胶囊可有效地改善乳癌患者服用AIs所致的骨丢失,升高BMD值,改善骨代谢指标,治疗期间未出现明显药物相关不良反应。而本研究样本量较少,观察时间较短,部分观察指标差异性未能充分体现,密骨胶囊对乳腺癌ABIL的长期疗效需要通过扩大样本量,延长随访时间进一步研究验证。