基于数据挖掘探讨中医治疗鼻衄用药规律

孙冬 ，何承菲 ，张润发 ，李惠真 ，杜娅 ，徐大为 ，杨程杰 ，张志玲

1.广州中医药大学第四临床医学院，广东 深圳 518033；2.深圳市中医院，广东 深圳 518033

鼻衄又称鼻出血，以单侧或双侧鼻窍出血为主要临床症状，轻者仅表现为鼻涕中夹带血丝，重者一次大出血甚至可导致失血性休克，反复多次出血可导致贫血，是鼻部疾病及多种全身性疾病的常见症状，亦是耳鼻喉科常见急症[1]。鼻出血原因繁多，局部原因包括外伤、炎症、鼻中隔疾病、肿瘤等，全身原因多见于血液病如凝血功能障碍、营养缺乏、内分泌失调等。目前，临床治疗主要采用鼻腔填塞法、物理凝固止血法、血管结扎或栓塞法等对症止血处理[2]，但复发率较高，且具有一定手术创伤风险，患者接受度较低。中医学认为，鼻衄多由肺热上蒸，逼血逆行，或燥气外袭所致[3]。《灵枢·百病始生》言：“阳络伤则血外溢，血外溢则衄血。”又有“衄血”“鼽衄”“惊衄”等不同称谓[4-5]。“鼻衄”之名首见于《备急千金要方·七窍病上·鼻病第二》，并提出地黄汁治衄方，开后世治衄之先河[6]。历代医家根据鼻衄病因病机、症状表现等不同，衍生出众多名称，如伤寒鼻衄、温病鼻衄、红汗、倒经等，并研制出许多行之有效的方剂[7]。

中医药内外兼治鼻衄具有一定优势，强调三因制宜、个体化原则。但目前各家证型分类复杂、方剂繁多，虽具有一定的灵活性，但在规范诊疗方案及传承用药经验上有其局限之处；且目前关于鼻衄的中医、中西医治疗研究多为名家经验、理论探讨及临床疗效观察，缺乏大样本研究、高质量数据支撑、新的共识意见等。因此，本研究通过数据挖掘方法分析中医药治疗鼻衄的临床文献，运用中医传承辅助平台2.5软件分析处方药物的性味归经、使用频次及关联规则等，进一步阐明中医药治疗鼻衄的用药组方规律，以期为临床中医辨证治疗鼻衄提供参考，并启发新方研制思路。

1 资料与方法

1.1 文献来源与筛选

检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM），以“鼻衄”“鼻出血”“鼻血”为主题词进行初次检索，在此基础上用“中医+中药+中医药+中西医”限定进行高级检索。时间限定为建库至2022年12月1日。

1.2 文献筛选

1.2.1 纳入标准

①文献病例明确诊断为“鼻衄”或“鼻出血”或“鼻血”。②采用中医方药或中西医结合方药内服治疗鼻衄（鼻出血）的临床研究，以及相关的名医经验介绍、理论探讨、病例报道文献。③临床疗效确切，处方完整，记载清晰，有明确的中药组成、剂量及用法。

1.2.2 排除标准

①处方记录不完整，缺乏药味、剂量。②中药处方为外用，包括熏洗、热敷等。③经验介绍、理论探讨或文献综述等无具体案例者。④重复文献或方剂组成相同的文献，纳入数据相对完整的文献。⑤动物实验研究。⑥仅有文题而未检索到全文的文献。

1.3 数据录入及规范化处理

通过中医传承辅助平台2.5 “平台管理系统”中的方剂管理模块，录入纳入处方，再由3人审核以确保数据的准确性和完整性。按照2020年版《中华人民共和国药典》[8]及《中药学》[9]对中药名称及性味归经等进行规范化处理，例如“生地”“干地黄”规范为“生地黄”，“熟地”规范为“熟地黄”，“栀子仁”“山栀”规范为“栀子”，“茜根”“茜草根”规范为“茜草”，“银花”规范为“金银花”等。

1.4 数据分析

采用中医传承辅助平台2.5对治疗鼻衄常用药物、性味归经等进行频次统计。基于关联规则进行组方规律分析，设置支持度个数为20，置信度为0.6，得到频次≥20的药物组合，将结果构建药物关联可视化网络；采用改进互信息法，设置支持度个数为20，置信度为0.6，得到药物组合间的关联规则，探索药物间的相关性。以改进互信息法的药物间关联度分析结果为基础，设置相关系数“8”、惩罚系数“2”，基于复杂系统熵聚类方法，挖掘出3～4味药的核心组合；另在核心组合提取的基础上，利用无监督的熵聚类方法挖掘新处方组合，演化出新处方。

2 结果

2.1 药物频次统计

经筛选纳入中医药治疗鼻衄处方221首，涉及中药265味。频次≥20的药物有33味，包括生地黄、黄芩、炙甘草、当归、白芍等，见表1。

表1 221首中医药治疗鼻衄处方常用中药（频次≥20）

2.2 药物性味归经分析

对265味中药进行性味归经统计。结果显示，药性以寒、温、平为主，药味以苦、甘、辛为主，归经主入肝经、肺经、心经、脾经，见表2～表4。

表2 221首中医药治疗鼻衄处方药物药性分布

表3 221首中医药治疗鼻衄处方药物药味分布

表4 221首中医药治疗鼻衄处方药物归经分布

2.3 用药模式分析

2.3.1 基于关联规则的组方规律分析

设置支持度个数为20，置信度为0.6，得到使用频次≥20的药物组合46个，前3位分别为黄芩-生地黄、当归-生地黄、炙甘草-生地黄，见表5。

表5 221首中医药治疗鼻衄处方频次≥20药物组合（支持度个数≥20、置信度≥0.6）

将结果构建药物关联可视化网络，见图1。其中生地黄、黄芩在组合中多次出现，与当归、炙甘草、牡丹皮、川芎等均有一定联系，表明鼻衄内服处方核心君臣组合思路以清热凉血活血、清热活血化瘀、清热缓急补中等功效为主。

图1 221首中医药治疗鼻衄处方常用药物网络

2.3.2 基于改进互信息法的药物间关联度分析

设置支持度个数为20，置信度为0.6，得到31条关联规则，见表6。其中，黄芩，赤芍→生地黄有较强的正相关性，其余置信度高的药物组合在关联度分析中具有用药特色，临床意义较大。

表6 221首中医药治疗鼻衄处方药物关联规则（支持度个数≥20，置信度≥0.6）

2.4 基于复杂系统熵聚类的核心组合及新方分析

2.4.1 核心组合分析

以改进互信息法的药物间关联度分析结果为基础，设置相关系数“8”、惩罚系数“2”，基于复杂系统熵聚类方法，挖掘出3～4味药的核心组合36个，包括竹茹-艾叶-鹿角胶、荆芥-茅花-辛夷等，见表7。

表7 基于复杂系统熵聚类的221首中医药治疗鼻衄处方药物核心组合

2.4.2 新方分析

在核心组合基础上，利用熵聚类方法挖掘新处方组合，演化出16个新处方，包括竹茹-艾叶-鹿角胶-侧柏叶-大蓟、荆芥-茅花-辛夷-丹参-地榆、白茅根-大蓟-生地黄-荷叶-棕榈炭、白茅根-大枣-桔梗-天花粉-前胡、白茅根-桔梗-栀子-黄连-大黄等。新处方体现了温阳止血、疏利鼻窍、火郁发之、渗泻伏火等治法特点，见表8。

表8 基于无监督熵层次聚类的中医药治疗鼻衄新处方

3 讨论

鼻衄出血原因较多，可见于鼻部疾病或全身其他器官系统疾病、功能性疾病或器质性疾病。因此临床采取中医或中西医结合疗法积极寻找病因，标本兼治，常可获得较好疗效[10-11]。《证治准绳·杂病》言“衄者，因伤风寒暑湿，流传经络，涌泄于清气道中而致者，皆外所因。积怒伤肝、积忧伤肺、烦思伤脾、失志伤肾、暴喜伤心，皆能动血，随气上溢所致者，属内所因。饮酒过多，啖炙煿辛热，或坠车马伤损致者，皆非内、非外因也”，系统全面地指出了鼻衄病的三因。鼻衄可分为虚、实两大类，实证者多因火热气逆、迫血妄行而致；虚证者多因阴虚火旺或气不摄血所致。实者需清热降火、凉血止血，虚者应滋阴降火、益气摄血，同时注意止血法的运用及后期补养气血。

本研究结果显示，中医治疗鼻衄常用中药以生地黄（178）、黄芩（114）、炙甘草（98）、当归（96）使用频次较高，其后是白芍、麦冬、牡丹皮、蜂蜜、蒲黄等，主要为清热降火药、补气药、活血补血药、滋阴药、止血药。生地黄甘、寒，专入营血分，擅凉血止衄，用治热入营血、血热出血兼热病伤阴分、虚火内灼等证；黄芩苦、寒，功清上焦热、泻火解毒，为止血要药；炙甘草甘、平，可健脾摄血、清热解毒，兼缓急止血。侧面体现鼻衄主要病机为火热或虚火上炎、迫血妄行，或气虚不能摄血；用药强调泻实补虚，奏虚实同调之功。药性以寒、温为主，寒以泻热，温以补益或活血；味以苦、甘较多，苦以清火、降泄，甘以缓急、滋补。归经主入肝经、肺经、心经，其次为脾经、胃经，表明鼻衄首重之清热降火药多先入肝、肺、心经，补益药则针对中焦脾胃。肝肺木金之气挟火上冲头面鼻窍、心火上炎、胃火炽盛，脾胃气虚失于统摄，血不循常道溢于脉外从鼻窍而出，是鼻衄的主要病因。《诸病源候论·鼻病诸候》言：“腑脏有热，热乘血气，血性得热即流溢妄行，发于鼻者，为鼻衄。”王雷等[12]主张治衄采用“塞流、澄源、复旧”三法；毛得宏从火虚瘀入手，创鼻衄停汤以凉血止血配以益胃润肺、补中疏表，较为全面兼顾该病病机[13]；熊大经基于“鼻五度辨证”思想结合体质学说认为本病多责心、胃火，临床主以泻心汤和玉女煎加减治疗[14]。笔者认为，临床辨治急性起病者从火热立论，重视清肝心火、泻肺胃热；小儿、老年人慢性出血及反复不愈者多从虚、瘀论治，考虑滋阴降火、健脾摄血生血、活血化瘀生新等思路。

通过药物关联规则分析得到黄芩-生地黄、当归-生地黄、炙甘草-生地黄、牡丹皮-生地黄等高相关性药物组合，置信度0.8以上时，后项药物均以生地黄为主，前后药物分析提示，治疗鼻衄病主方多以犀角地黄汤或四物汤加减而成。研究表明，犀角地黄汤联合西药治疗难治性鼻出血远期疗效显著[15]；四物汤有补血活血止血之功，其促进造血、改善外周血象、改变血液流变、止血等作用在各类血液、出血疾病中广泛应用，且不良反应较少[16-17]。

复杂系统熵聚类分析得出核心组合如竹茹-艾叶-鹿角胶、白芍-熟地黄-黄芪、当归-黄芪-阿胶、代赭石-牛蒡子-瓜蒌子等，挖掘出临床鼻衄治法中清热止血佐滋阴，重镇降逆顺气，补气摄血配生血的攻补兼施、气血合治不同组合运用。再由核心组合得出新处方16个，竹茹-艾叶-鹿角胶-侧柏叶-大蓟强调止血同时兼顾护阴；荆芥-茅花-辛夷-丹参-地榆在止血活血基础上重用鼻经药对，以疏散鼻腔局部邪气、通利鼻窍；黄芩-牡丹皮-黄柏-黄连-栀子重视对于火热上炎太甚者用主方黄连解毒汤加减之苦寒直折法；白芷-肉桂-炙甘草-没药另辟引火归元、温阳止血的新治法。

综上结果分析，大部分遵循了鼻衄病清热凉血、补气摄血、止血化瘀的治疗方向，着重揭示了顾护阴血、疏利鼻窍、降逆顺气、温阳止血、火郁发之等治疗新思路，在较为全面梳理既有治法的基础上，开发了创新治疗途径，但仍需临床进一步验证。在特殊用法上，个别处方或以蜜调服、或以蜜糊丸为剂型，均含缓急止衄兼补中之意，大部分药物如黄芩、栀子、侧柏叶、藕节、大蓟等多炒炭或炒焦用，强化收敛性能，加上活性炭本身作用，体现出较强的止血功效[18]。

本研究通过数据挖掘方法对临床有效文献处方进行整理，总结中医治疗鼻衄的用药规律，并演化出新处方，结论基本符合历代治衄的经典理论和临床实践，体现了中医脏腑、气血津液辨证等特点。但仍需通过更充分的基础实验、临床观察等对核心组合及新方的有效性与安全性进行探索，重视配合不断筛查、更新处方数据库提高数据可靠性，以期在临床上得到进一步的开发运用，为灵活、精准辨治鼻衄提供数据支撑。