降钙素原、D-二聚体、N-末端脑钠肽前体对重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者预后的意义*

刘菊花,刘 军,钟如柱

(1.广东省廉江市人民医院检验科,广东 廉江 524400;2.广东医科大学病原生物学实验室;3.广东省廉江市人民医院呼吸内科)

重度慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)可使肺功能急剧下降,进而使重度慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)患者的病情快速恶化,如诊治不及时或者治疗不当可导致患者死亡,因此,寻找与重度AECOPD患者预后关系密切的标志物具有重大的临床意义[1]。目前研究结果显示,重度AECOPD的预后与炎症反应、血液高凝状态、心脏功能等关系密切[2-3]。本研究通过探讨降钙素原、D-二聚体、N-末端脑钠肽前体(n-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)对重度AECOPD预后的意义,从而为重度AECOPD预后的评估等提供新的临床依据。

1 对象与方法

1.1对象 回顾性分析2020年7月至2021年9月廉江市人民医院收治的102例重度AECOPD的临床资料。纳入标准:(1)重度AECOPD的诊断符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)》中的诊断标准[4];(2)患者年龄 >18岁;(3)临床资料完整。排除标准:(1)合并胃肠道炎症性疾病、自身免疫性疾病、营养不良性贫血、缺铁性贫血、血液系统疾病或恶性肿瘤患者;(2)高龄(≥80岁)、极度虚弱或免疫抑制患者。根据患者的预后情况分为预后不良组(36例)和预后良好组(66例)。预后不良的判断标准是急性加重频次 ≥2次/年,预后良好的判断标准是急性加重频次 <2次/年[4]。两组一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组一般情况比较

1.2降钙素原、D-二聚体、NT-proBNP的检测 所有患者的治疗方案均依据《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)诊治中国专家共识(2017年更新版)》中的方法进行评估病情和实施[4]。所有患者在治疗前均采集静脉血3 mL,采用免疫荧光层析法检测对比两组患者的降钙素原水平。采用酶联免疫荧光法检测对比两组患者NT-proBNP的浓度。采用免疫散射速率法检测对比两组患者的D-二聚体的浓度。降钙素原检测试剂盒购自北京乐普诊断技术有限公司(编号:京械注准20152401246)。D-二聚体检测试剂盒购自石家庄禾柏生物技术有限公司(编号:冀械注准20152400125)。NT-proBNP检测试剂盒购自法国生物梅里埃股份有限公司(编号:国械注进20202400140)。

1.3降钙素原、D-二聚体、NT-proBNP评估预后价值的分析 先以预后不良为因变量,以降钙素原、D-二聚体、NT-proBNP为自变量进行多因素分析,随后再计算降钙素原、D-二聚体、NT-proBNP评估预后的价值。预测价值的判断标准:(1)曲线下面积(Area under curve,AUC)≤0.5为无预测价值。(2)0.5< AUC ≤0.7为预测准确性较低。(3) 0.7< AUC ≤0.9为预测准确性较高。(4)AUC >0.9为预测准确性高[3]。

2 结果

2.1两组降钙素原、D-二聚体和NT-proBNP水平的比较 预后不良组的降钙素原、D-二聚体、NT-proBNP的浓度均明显高于预后良好组(P<0.01)。见表2。

表2 两组降钙素原、D-二聚体和NT-proBNP水平的比较

2.2多因素logistic回归分析结果 降钙素原、D-二聚体和NT-proBNP均是重度AECOPD预后不良的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表3 多因素logistic回归分析结果

2.3降钙素原、D-二聚体和NT-proBNP 对重度AECOPD预后的预测价值 降钙素原、D-二聚体和NT-proBNP单独检测的AUC分别为0.743、0.778、0.708(P<0.01);将指标两两联合(降钙素原联合D-二聚体、降钙素原联合NT-proBNP、D-二聚体联合NT-proBNP)进行预测的 AUC分别为0.847、0.815和0.798(P<0.01),3项指标联合检测的AUC为0.862(P<0.01)。见表4和图1。

图1 降钙素原、D-二聚体和NT-proBNP检测对重度AECOPD预后预测价值的ROC曲线

表4 3项指标单独及联合检测对重度AECOPD预后的预测结果

3 讨论

AECOPD,尤其是重症AECOPD的发病机制暂未完全阐明,因此寻找与重症AECOPD密切相关的分子标志物,并将其应用于预后预测等具有重大的临床价值[5]。预后不良组的降钙素原的浓度明显高于预后良好组,进一步通过logistic回归分析发现,降钙素原是重症AECOPD预后不良的独立危险因素,究其原因可能如下:(1)降钙素原是炎症反应的敏感生物标志物,在炎症性疾病(例如肺炎、脓毒血症等)发生发展的过程中均出现浓度明显增高,而且与感染病情的严重程度呈正相关,是反映机体炎症及感染程度的可靠指标[6]。重症AECOPD的炎症反应会激活核因子κB和转录激活因子3等炎症相关信号通路[7-8],从而使降钙素原的浓度明显升高,上调的降钙素原抑制肺部血管内皮细胞中的丝氨酸/苏氨酸激酶信号通路的活化[9],从而削弱重症AECOPD患者肺部血管内皮细胞和新生血管的更新能力,进而加重重症AECOPD患者肺部血管损伤和缺血缺氧程度,最后影响重症AECOPD患者的预后[10]。(2)降钙素原的浓度与AECOPD患者的呼吸衰竭病情呈正相关[6]。(3)降钙素原升高时会增加炎症反应和应激反应,从而加重重症AECOPD患者的黏液分泌和气管黏膜充血水肿程度,最后可能会诱发平滑肌痉挛,加重气道狭窄,影响重症AECOPD患者的预后[11]。(4)降钙素原升高可导致全身性炎症反应,继而形成恶性循环,最终影响治疗效果,导致重症AECOPD患者预后不良[12]。

D-二聚体在预后不良组的浓度明显高于预后良好组,而且也是重症AECOPD预后不良的独立危险因素,究其原因可能如下:(1)D-二聚体是反映血栓形成及血液高凝状态的特异性标志物。D-二聚体升高说明重症AECOPD患者可能已经出现比较严重的低氧血症、感染、高碳酸血症等从而导致血管内皮损伤及红细胞增多过度,而这些均会影响预后[13]。(2)D-二聚体升高意味着患者机体存在继发性纤溶活性、血小板黏附和聚集加剧、凝血酶活性增强,从而使肺部血栓形成等概率增高,进而诱发预后不良[14]。(3)D-二聚体升高可减弱血管内纤维蛋白的排除功能,减少血流灌注,从而导致血管壁缺血、血管狭窄甚至血管闭塞,最后出现氧化应激异常,也可影响重症AECOPD患者的预后[15]。

NT-proBNP之所以在预后不良组的浓度明显高于预后良好组,而且是重症AECOPD预后不良的独立危险因素,分析原因可能是:(1)NT-ProBNP是心力衰竭和心肌损害的敏感指标,而COPD/AECOPD-肺动脉压力升高-肺源性心脏病是一组相互关联和逐渐发展的临床病症,即肺心病的起因是COPD,COPD发展的终末阶段是肺心病,NT-ProBNP的浓度越高说明患者肺心病的病情或肺动脉高压的程度越严重,预后越差[16]。(2)重症AECOPD因为感染等原因常有多种氧自由基和大量炎症因子释放,从而使心肌细胞等损伤加剧[17],并激活交感神经和肾素-血管紧张素-醛固酮系统,最后使肾上腺素等缩血管物质大量释放,醛固酮释放增加和灭活减少,增加心脏的前后负荷,导致心房肌以及心室肌射血压力的升高和心腔扩大,心室肌细胞释放NT-proBNP增多,因此血清NT-proBNP浓度越高,往往提示感染等病情越严重,而严重的感染可导致嗜酸性粒细胞在下呼吸道的聚集进而损伤肺组织,同时增加分泌促红细胞生成素,血液进而更加粘稠,最后使重症AECOPD预后越不佳[18]。(3)高碳酸血症、低氧血症、酸中毒等均可导致缩血管物质释放增加,从而使肺部小血管阻力增加,进而使右心室后负荷加大,最后使NT-pro BNP浓度明显增高,因此NT-pro BNP浓度越高说明发生高碳酸血症、低氧血症、酸中毒的可能性越大,而这些均会影响预后[19]。

降钙素原、D-二聚体和NT-proBNP单独检测的AUC均>0.7,提示3种指标对重度AECOPD预后的预测均有一定的价值。将指标两两联合后的AUC均≥0.798,提示对重度AECOPD预后的预测价值有进一步提高,而3项指标联合检测的AUC均明显大于单独指标检测和将指标两两联合检测,提示3项指标联合检测对重度AECOPD预后的预测价值最高,分析原因可能与降钙素原、D-二聚体和NT-proBNP对AECOPD病情变化除了有侧重点,还相互涵盖(例如炎症均可使降钙素原、D-二聚体和NT-proBNP升高),从而使两两联合或3项指标同时检测的预后预测效能得到进一步提高有关。但本研究中样本量偏小,因此相关结论还需进一步增大样本量证实。

综上所述,降钙素原、D-二聚体和NT-proBNP均是重度AECOPD预后不良的独立危险因素,并在重度AECOPD预后预测中均有一定的价值,其中三者联合检测的预后预测效能最高。