原发性干燥综合征并肝损害13例临床特征及中医证型分析*

叶雪英,彭剑虹,许永锋

(广州中医药大学东莞医院风湿科,广东 东莞 523000)

原发性干燥综合征(primary sjogren’s syndrome,pSS)是一种机体慢性的及系统性自身免疫性疾病,患者会出现涎腺、泪腺的功能受损,引起口干、眼干症状,同时也会出现其他腺体、外分泌腺等器官受累,从而引起多系统损害,常伴肺、肾、肝脏多系统损害[1]。原发性干燥综合征疾病类型包括特发性关节炎、系统性硬化症(systemic sclerosis,SSC)及系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)等。pSS的具体发病机制与病因学还不明确,在女性中的发病率明显高于男性,好发年龄多为 40岁左右[2]。现代研究表明原发性干燥综合征多起病隐匿,症状不明显,当患者因疾病受累,导致机体出现乏力、皮疹、发热、关节痛等相应的临床症状时,导致诊断困难。因此在疾病确诊时,机体多已出现了不可逆的系统损害,甚至出现了功能障碍,甚或出现肝肾功能损害,从而对患者的预后和生活质量产生严重影响[3]。为提高临床对原发性干燥综合征并肝损害的认识,本文具体探讨与分析了原发性干燥综合征并肝损害的临床特征与中医分型,及时进行疾病因素的评估,希望为中医治疗原发性干燥综合征并肝损害的患者提供一定的临床依据和参考。

1 对象与方法

1.1对象 选择2018年9月至2022年1月在广州中医药大学东莞医院风湿科诊治的原发性干燥综合征患者72例作为研究对象,调查与记录所有患者的电子病历系统,无电子病历系统的用纸张版记录进行补充。72例患者中肝损害13例,占比18.1%,其中女性12例,男性1例;年龄最小45岁,最大80岁,平均年龄(54.20 ± 2.10)岁。本研究获得广州中医药大学东莞医院医学伦理委员会批准[伦审(研)〔2020〕41号]。

纳入标准:符合2016年EULAR-ACR原发性干燥综合征的分类标准[4],以下5项的积分总和不低于4分者,则可诊断为pSS:①患者出现唇腺灶性淋巴细胞浸润,同时灶性指数4 mm2不低于1个灶则记为3分;②患者的血清抗SSA抗体为阳性时则记为3分; ③Van Bijsterveld评分不低于4或OSS评分不低于5时则记为1分;④Schirmer试验不超过5 mm/5min时记为1分;⑤使用Kumar测定法与Navazesh测定法得到未刺激全唾液流率不超过0.1 mL/min 时记为1分。患者病情稳定,具有小学及以上文化学历;年龄16～90岁。中医诊断符合“燥痹”中医诊断标准,“燥痹”根据路志正、焦树德主编的《实用中医风湿病学》判断[5]。排除标准:临床资料不全;有精神疾病或认知功能障碍;原发性干燥综合征发病前有肝功能异常;合并其他结缔组织病;备孕期、妊娠期与哺乳期妇女;有泌尿生殖系疾病;药物性肝损害者;获得性免疫缺乏综合征(AIDS)者;合并呼吸道传染性疾病。

1.2方法 在西医治疗中,对于符合干燥综合征并肝损害或者合并抗线粒体抗体M2亚型抗体阳性者,使用足量熊去氧胆酸,每次500 mg,2次/d;配合甲泼尼龙片0.5 mg/kg/d、硫酸羟氯喹片0.2 g,2次/d、白芍总苷胶囊0.9 g,2次/d。中医治疗中对于肝郁脾虚者,给予小柴胡汤合六君子汤以疏肝健脾治疗;对于气阴两虚型、阴虚津亏型患者,采用一贯煎合补中益气汤治疗;对于脾肾不足患者,采用何世东益气健脾补肾方治疗。

1.3观察指标 包括患者的实验室指标、临床资料、中医资料、辅助检查资料等,对于不详细的资料进行电话询问。调查与记录所有患者的实验室检查指标,如AST、ALT、GGT、ALP肝功能检查、ANA抗核抗体、抗SSA/Ro52抗体、抗Sm抗体、免疫球蛋白、抗线粒体抗体M2亚型等、临床症状及唇腺病理改变等。

1.4判断标准 原发性干燥综合征并肝损害判定标准:所有患者在原发性干燥综合征诊断标准基础上,同时出现肝功能异常、黄疸等,包括丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT) >40 U/L;天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST) >40 U/L;总胆红素(total bilirubin,TBIL) >30 μmol/L,直接胆红素(direct bilirubin,DBIL) >8.6 μmol/L;碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP) >112 U/L;γ-谷氨酰转肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase,GT) >50 U/L,以上5项中至少2项异常,并排除感染、药物、肌炎、肝胆肿瘤、溶血等因素。本次所检病例肝功能异常表现以AST、ALT、GGT、ALP升高为主。中医证型标准:原发性干燥综合征分为四型[6],分别为脾肾不足型、肝郁脾虚型、气阴两虚型、阴虚津亏型。脾肾不足型:口干、眼干、关节疼痛、肌肤甲错、麻木、水肿、面色晦暗、肌肤甲错、皮肤紫癜;肝郁脾虚型:口干、眼干、头昏头痛、潮热盗汗、小便短赤、四肢麻木或微颤、腰膝酸软、眩晕耳鸣、大便干结;气阴两虚型:口干、眼干、心悸、气短、手足心热、盗汗、神疲乏力、腰痛、形体瘦弱;阴虚津亏型:口干、眼干、泪腺肿大、寒战高热、小便短赤带血、涎腺体反复肿大、尿频、尿急。

1.5统计学方法 采用SPSS 23.00统计软件双人录入数据,所有计量数据均符合正态分布且方差齐,以均数±标准差表示;计数数据以率表示,数据录入与分析过程中严格质量分析,确保调查的有效率为100%。

2 结果

2.1原发性干燥综合征并肝损害患者的临床症状 临床上首发主要症状以口干、眼干为主,占比69.2%。见表1。

表1 原发性干燥综合征并肝损害患者的临床症状(n)

2.2患者肝功能表现 13例患者中肝损害以GGT、ALP升高为主,ALT、AST升高不明显,出现ALT升高占69.2%,AST及GGT升高占76.9%。见表2。

表2 原发性干燥综合征并肝损害患者的肝功能表现(n)

2.3自身免疫抗体结果 13例患者均出现抗核抗体ANA阳性,抗SSA/Ro52抗体阳性有10例,抗线粒体抗体M2亚型抗体有4例,临床中合并抗线粒体抗体M2亚型抗体;13例患者中有8例可见免疫球蛋白(Ig)G升高。见表3。

表3 原发性干燥综合征并肝损害患者的免疫指标特征(n)

2.4中医证型分布 在13例患者中,中医分型判定为肝郁脾虚型6例、脾肾不足型4例、气阴两虚型2例、阴虚津亏型1例。

2.5愈后与转归 13例患者治疗后都顺利出院,2～3周后复查肝功能恢复至正常。

3 讨论

原发性干燥综合征是因浆细胞浸润、进行性淋巴细胞引起的,其会导致患者出现不同临床表现及外分泌功能受损的情况,目前其引起肝损害的疾病发病机制尚不清楚,多是因浆细胞、淋巴细胞浸润对肝汇管区引起的,其会导致细胞免疫及体液免疫出现异常,从而释放出多种炎症介质,导致机体出现组织破坏及炎症[7]。目前原发性干燥综合征并肝损害原因为:患者自身合并自身免疫性肝病,从而出现特异性肝损伤;因疾病本身引起的自身免疫反应,从而导致肝损伤;疾病治疗中因使用免疫抑制剂,也会对机体造成肝损伤[8]。在临床表现上,原发性干燥综合征多发于中年女性中,疾病的首发症状为口干或眼干。原发性干燥综合征患者会因慢性活动性肝炎、自身免疫性肝病出现肝脏受累的情况[9]。有研究发现,约有20%的原发性干燥综合征患者会出现肝功能损害的情况。本研究发现,合并肝损害者在出现眼干、口干为主的首发症状时,同时会出现黄疸、肝功能异常、疲乏感、关节疼痛等情况[10]。

本研究发现,原发性干燥综合征并肝损害患者的肝损害以GGT、ALP升高为主,抗核抗体ANA阳性率为100%,13例患者中有8例可见IgG升高。当前相关研究也显示原发性干燥综合征的发生与血清IgG水平升高、异常B细胞活化、过量自身抗体的产生存在相关性。ANA抗核抗体是原发性干燥综合征中非常有价值的血清学诊断标志物,抗Ro/SSA抗体也可广泛出现在原发性干燥综合征患者中,在部分地区的阳性率甚至高达90.0%。在原发性干燥综合征患者中,以免疫学反应中产生的IgA、IgG为主,IgA的存在与高丙球蛋白血症、自身抗体有关。有研究表明,原发性干燥综合征肝损害者会出现抗SSA、ANA抗体、抗SSB、RF的改变及高球蛋白血症特异性,同时会出现慢性活动性肝炎等肝病理改变,患者使用激素治疗时疗效较好[11]。原发性干燥综合征并肝损害推荐使用熊去氧胆酸,用量至少达到500 mg,2次/d。大多数学者认为其对早期PBC疗效好,对晚期疗效差。当TBIL大于34.2 mol/L时,可使用免疫抑制剂或糖皮质激素改善患者的疾病病情,治疗直到肝功能正常,熊去氧胆酸开始减停。因干燥综合征是一种慢性的自身免疫性疾病,对于干燥综合征的药物一般建议长期使用。

中医学对原发性干燥综合征的认识始见于《内经》,如“燥者濡之”、“燥胜则干”的论述,《素问玄机原病式》的刘完素讲道:“干劲皴揭,诸涩枯涸,皆属于燥”皆为其病机。从其疾病的临床特征及发病原因进行分析,原发性干燥综合征症候、病机、发病进展均较复杂,属于中医“燥证”范畴,燥痹是由燥邪损伤气血津液使得气血亏虚或阴津耗损,会导致患者的肢体出现淤血痹阻、筋脉失养、脉络不通、痰凝结聚的情况,从而引起肢体疼痛,甚至出现脏器损害、肌肤枯涩的疾病病证。用药多以滋阴润燥为主。基于阴阳互根则,“善补阴者,必于阳中求阴,则阴得阳升而泉源不竭”,也有学者强调,原发性干燥综合征的中医治疗不能一味使用单一的“滋阴”或“润燥”,而应适当在滋阴润燥的基础上运用补阳药,临床中提出补“少火”,使得阴液化生,临床中发现原发性干燥综合征用升阳散火方可以起到更好的治疗效果[12]。还有学者结合多年临床经验,提出干燥综合征“从脾论治”,重视整体观念,强调辨证论治。原发性干燥综合征可从脏腑、三焦等不同的方面施行辨证施治,能提高治疗的灵活性与有效性,也体现出中医辨证与辨病结合优势[13]。

本研究13例患者中,中医分型判定为肝郁脾虚型6例、脾肾不足型3例,以肝郁脾虚型、脾肾不足型为主,可见原发性干燥综合征合并肝损害患者多以肝、脾、肾三脏为主。究其原因,与肝、脾、肾生理功能相关,盖肝主藏血、脾主运化、肾司元阴、元阳,若化源不足或脾气亏虚,其会使得患者出现阴液不足、气阴两虚的情况,外不能润泽肌腠、皮毛、头面诸窍,内不能对五脏六腑进行肌腠,从而使得燥象丛生。周丹萍等[14]近10年来原发性干燥综合征中医诊治的研究发现,干燥综合征涉及最重要的两个脏腑就是肝脾,足厥阴肝经向上穿过膈肌,沿喉咙的后边,向上进入鼻咽部,上行连接目系;足太阴脾经穿膈上行,挟食管,连舌根,散于舌下;再者,肝开窍于目,脾开窍于口,而干燥综合征恰好主要累及口、鼻、眼。由此可见,干燥综合征与肝脾的关系密不可分。另外,阎小萍等[15]认为肾阴精不足会导致口干、眼干、牙齿片状脱落等原发性干燥综合征症状,因而补益肝肾、调补脾胃是治疗原发性干燥综合征的根本。均与本研究结果具有一致性。因而对于肝郁脾虚者,给予小柴胡汤合六君子汤以疏肝健脾治疗,对于气阴两虚型、阴虚津亏型患者,采用一贯煎合补中益气汤治疗。针对脾肾不足型,本研究采用名老中医何世东教授的补益脾肾方,此方以白术、黄芪益气健脾,淫羊藿、川断、狗脊、刺五加补肾强筋祛风湿,佐以全虫、蜈蚣等虫类药物,配以鸡血藤、生地、白芍既可补肝血,又可防温阳药、虫类药耗伤真阴,全方扶正培本,祛邪通络共用,同时具有益气健脾、补肾活血之功。

总之,对于原发性干燥综合征肝损害与自身免疫性肝病的异同,临床上需有充分认识,同时正确分析各种实验室检查结果,必要时行肝脏病理组织活检,以进行鉴别诊断,避免临床上出现误诊或漏诊的情况,以便于及早明确给予相应的治疗方案,从而避免肝硬化发生,延长患者的生存期。本研究因收集病例数较少,未来我们将继续收集更多病例分析,从病例分析中获得更有价值的临床指导。