无症状脑膜瘤的临床特征及手术治疗

曾令成, 厉 华, 陈如东, 杨洪宽, 陈 坚, 于加省

华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科,武汉 430030

近年来,随着头部CT及MRI的广泛应用,越来越多的脑膜瘤病例得以被意外检出,这些患者通常尚未表现出脑膜瘤相关症状,这类脑膜瘤被称为“无症状脑膜瘤”或“偶然发现脑膜瘤”[1]。对于无症状脑膜瘤是否应该治疗以及采取何种治疗措施仍然存在争议[1-4]。基于大部分脑膜瘤的“惰性”生长特性,许多学者建议首选观察随访,待肿瘤出现明显生长或症状才考虑进一步的手术干预[5-8]。临床上对于无症状脑膜瘤患者在肿瘤出现明显生长或症状前即行手术治疗存在顾虑,主要是因为术后有一定的病残及死亡风险[5,9-10],但手术治疗效果确切,如能最大程度地切除肿瘤,患者无需长期随访复查,且能消除患者心理负担,较观察随访可更为有效地改善患者生活质量[1,11]。因此,如能最大限度地规避手术相关并发症的发生,手术依然可作为首选的治疗策略,但关键在于如何在术前筛选适宜手术治疗的患者。

为此,我们回顾性分析了华中科技大学同济医学院附属同济医院神经外科2015年1月1日至2020年12月31日期间接受手术治疗的脑膜瘤患者资料,总结无症状脑膜瘤的患者特征,并评估与手术并发症及患者预后相关的因素,以期判断适宜接受早期手术治疗的无症状脑膜瘤患者。

1 资料与方法

1.1 患者资料

本研究已获华中科技大学同济医学院附属同济医院伦理委员会批准。查阅2015年1月1日至2020年12月31日期间我科脑膜瘤患者的病历记录,纳入标准:①≥18岁的成年患者;②行开颅手术切除治疗;③组织病理诊断为WHO 1级;④病历及随访资料完整。因儿童脑膜瘤较为罕见而且呈现区别于成人脑膜瘤的临床及病理特征,未纳入本研究。此外WHO 2级及3级脑膜瘤呈现明显区别于WHO 1级脑膜瘤的生物学行为,因此也未纳入本研究。采集患者的一般资料包括性别、年龄,肿瘤MRI资料包括肿瘤大小、部位、MRI T2信号强弱以及瘤周有无水肿,手术资料包括手术切除程度、病理亚型和术后并发症情况以及并发症恢复情况。肿瘤大小判断依据MRI成像资料采取肿瘤轴位、冠状位或矢状位最大径。肿瘤部位划分为浅部和深部两大类,其中浅部脑膜瘤包括基底位于大脑半球凸面硬膜、大脑镰旁、矢状窦旁、天幕、横窦上下以及小脑凸面硬膜的肿瘤,深部脑膜瘤包括颅底和脑组织深部脑膜瘤,具体包括基底位于额底、嗅沟、蝶骨嵴、鞍结节、海绵窦、中颅窝底、岩骨斜坡、枕大孔以及脑组织深部脑室内及松果体区的肿瘤。MRI T2信号强度依据与正常脑组织信号的对比划分为低信号、等信号及高信号。瘤周水肿的判断依据为MRI T2序列成像呈现高信号。手术切除程度依据Simpson分级,其中SimpsonⅠ～Ⅲ定义为全切除,Ⅳ～Ⅴ定义为非全切除。病理分型依据WHO 2016年对脑膜瘤的病理分类。术后并发症包括患者住院期间发生的与手术直接相关并发症或医疗相关并发症,包括深静脉血栓、肺栓塞和心脏疾患。并发症恢复评估采用术后半年GOS(Glasgow Outcome Scale)评分,其中GOS 5分为恢复良好,GOS 4分为轻度残疾,GOS 3分为重度残疾,GOS 2分为植物生存,GOS 1分为死亡。

1.2 分组

如患者:①因健康体检或其他疾病行头部检查而偶然发现脑膜瘤;②神经系统症状、体征与肿瘤部位无相关;③仅表现头痛,无伴发呕吐,且头痛呈偶发性或长期间断性,且无近期加重表现;符合上述标准之一则归为无症状脑膜瘤[1,4,12-13],其余归为有症状脑膜瘤,进行两组患者特征对比以评估无症状脑膜瘤患者的临床特征。依据无症状脑膜瘤患者术后并发症发生与否划分为无并发症组及有并发症组,并进行患者特征对比以判断与术后并发症发生相关联的危险因素。依据术后半年GOS评分,将本组脑膜瘤病例划分为GOS 5分组及≤4分组,进行患者特征对比以判断与患者预后相关联因素。

1.3 无症状脑膜瘤手术适应证的确立

主要基于:①术前MRI提示患者颅内肿瘤性病变;②患者术前检查如血常规检查、凝血功能检测、肝肾功能检测、心肺功能检测以及患者既往疾病未提示麻醉或手术禁忌;③术前与患者及其家属充分沟通相关的治疗选择包括观察、立体定向和手术以及相关风险,尊重患者及其家属的意愿,获得其对手术充分的知情同意。

1.4 手术过程及决策

由于患者尚无肿瘤相关症状,对于这类患者的手术过程我们也尤为谨慎,特别是半球肿瘤邻近脑功能区包括优势半球的额下回后部和中央前回、或与中央静脉关系紧密,颅底肿瘤与重要的神经血管关系密切时,手术过程将脑功能或神经、血管保护放在首位,尽量避免或减少手术所致的功能障碍或不可逆并发症。术中根据肿瘤部位、大小及质地,应用必要的辅助措施,例如术中导航、B超、电生理监测和(或)超声吸引,以期达到在保护功能的前提下,尽可能全切肿瘤。

1.5 统计学方法

以SPSS 26.0软件行统计学分析。卡方检验行上述分组资料的单因素分析筛选与无症状脑膜瘤临床特征及术后并发症以及患者预后显著相关的因素,继续行多因素Logistic二元回归分析,进一步探寻与无症状脑膜瘤患者手术效果及预后明确相关的患者特征。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 无症状脑膜瘤患者的临床特征

在489例手术治疗的脑膜瘤病例中,共收集到无症状脑膜瘤88例,约占总病例数的18.2%。42%的无症状脑膜瘤病例(n=37)为健康体检或因其他系统疾病行头部检查而偶然发现。23%的患者(n=20)因所表现的症状、体征与肿瘤所在部位不符而归为无症状脑膜瘤。35%的患者(n=31)则因长期非特异性头痛、头晕行头部检查发现脑膜瘤。

无症状脑膜瘤的特征分布及与有症状脑膜瘤的对比结果见表1。无症状脑膜瘤患者中女性72例,男性16例,女∶男=4.5∶1。无症状脑膜瘤中,女性患者的比例(82.8%)要显著高于有症状脑膜瘤(71.8%)(P=0.036)。无症状脑膜瘤患者中位年龄为53岁(年龄范围18～74岁),最多见于50～60岁人群,约占39.8%(n=35)。与同年龄区间有症状脑膜瘤患者对比,随着年龄增大无症状脑膜瘤患者比例显著增高(P=0.034)。无症状脑膜瘤瘤体大小中位值约为3.75 cm(范围1～8 cm),其中一半的肿瘤(n=44)最大径<4 cm,最常见的大小范围为3～4 cm(n=28,31.8%)。与有症状脑膜瘤相对比,无症状脑膜瘤要显著小于有症状脑膜瘤(P<0.01)。64例(72.7%)无症状脑膜瘤分布于颅腔浅部,其中,位于额部和顶部的凸面硬膜、矢状窦旁及大脑镰旁最常见,分别为24例及21例。24例无症状脑膜瘤位于颅底及半球深部,其中嗅沟及后颅窝岩斜区最常见,各为5例。无症状脑膜瘤的颅腔浅部分布要高于颅底及半球深部分布。与有症状脑膜瘤相比,颅腔浅部分布为无症状脑膜瘤的另一显著特征(P=0.004)。本研究全部无症状脑膜瘤均属WHO 1级,与有症状脑膜瘤相比,在病理亚型分布上无显著区别(P=0.414)。无症状脑膜瘤不伴瘤周水肿病例(n=67,76.1%)要多于伴瘤周水肿病例(n=21,23.9%),与有症状脑膜瘤相比,无瘤周水肿为无症状脑膜瘤的显著特征(P<0.01)。

表1 无症状脑膜瘤与有症状脑膜瘤的临床特征对比[n(%)]

筛选出在无症状和有症状脑膜瘤患者间具有显著差异的因素后,继续行多因素Logistic二元回归分析,结果见表2。性别与无症状脑膜瘤无显著关联,而年龄≥60岁、肿瘤最大径<4 cm、颅腔浅部分布、无瘤周水肿为无症状脑膜瘤区别于有症状脑膜瘤的显著特征(均P<0.05)。

表2 无症状脑膜瘤临床特征的多因素分析

2.2 无症状脑膜瘤早期手术疗效

无症状脑膜瘤的早期手术疗效通过手术切除程度、术后并发症率以及术后半年GOS评分3个因素进行评估,其与有症状脑膜瘤对比的结果见表3。无症状脑膜瘤手术全切率显著高于有症状脑膜瘤(P=0.035),其中72%(n=56)的全切除的无症状脑膜瘤位于颅腔浅部,仅28%(n=22)位于颅腔深部。92.0%的无症状脑膜瘤患者(n=81)术后半年均恢复了正常的工作及生活,GOS评分为5,相对于有症状脑膜瘤患者(94.5%,n=379)无显著区别(P=0.788)。7例GOS≤4分的无症状脑膜瘤病例包括5例GOS 4分、1例GOS 2分及1例GOS 1分。植物生存患者(GOS 2分)为1例54岁左额叶凸面脑膜瘤女性患者,肿瘤大小约3 cm。术后并发大面积额叶梗塞,行手术去骨瓣减压,但术后继发梗塞性出血,行二次手术血肿清除后患者植物生存。死亡患者(GOS 1分)为56岁左颞凸面脑膜瘤女性患者,肿瘤大小约4 cm。术后并发大面积左颞顶梗塞,行二次手术去骨瓣减压后,患者仍昏迷,并逐渐加重,术后1周死亡。

表3 无症状脑膜瘤相对于有症状脑膜瘤的手术效果对比[n(%)]

2.3 无症状脑膜瘤术后并发症相关危险因素分析

88例无症状脑膜瘤中14例患者(16%)术后发生并发症。最常见的并发症类型为偏瘫(n=6),依次则为颅内血肿再手术(n=4)、颅骨缺损(n=3)、脑梗塞再手术(n=2)及伤口感染(n=2)。对表现偏瘫的病例进一步分析发现,其中5例肿瘤均位于顶部,包括基底位于顶叶凸面硬膜1例,顶叶大脑镰旁3例及顶叶窦旁1例,另1例位于侧脑室内。将无症状脑膜瘤中有并发症病例与无并发症病例的特征因素对比以判断早期手术后并发症相关危险因素,结果见表4。并发症组中,7例均位于顶部,而其余7例均非顶部,与无并发症组相对比,肿瘤位于顶部为并发症显著相关因素(P=0.021)。对发生并发症的7例顶部肿瘤的并发症类型进一步分析发现,偏瘫最常见,有5例,另2例为术后伤口感染。患者性别、年龄、肿瘤大小、手术切除程度、肿瘤病理亚型、MRI T2信号及瘤周水肿均与术后并发症无显著相关(表4,均P>0.05)。进一步多因素分析证实顶部定位依然为与无症状脑膜瘤术后并发症具有显著相关性的因素(HR:3.351;95%CI:1.258～11.355;P=0.024)。

表4 无症状脑膜瘤患者术后并发症相关因素分析[n(%)]

2.4 无症状脑膜瘤预后相关因素分析

年龄为与患者术后半年良好恢复显著相关的因素,在年龄<60岁的无症状脑膜瘤患者中97%(66/68)的患者均恢复至GOS 5分,而年龄≥60岁的患者中仅75%(15/20)的患者术后恢复至GOS 5分(P<0.05)。

患者性别、肿瘤大小、肿瘤部位、手术切除程度以及磁共振T2信号和瘤周水肿与患者术后半年恢复状况均无显著相关(均P>0.05)。进一步的多因素分析证实年龄≥60岁依然为无症状脑膜瘤患者预后不良的危险因素(HR:0.875;95%CI:0.825～0.999;P=0.041),见表5。

表5 无症状脑膜瘤术后半年预后相关因素分析[n(%)]

3 讨论

近年来,在我们的临床实践中,无症状脑膜瘤所占据的脑膜瘤诊治比例呈逐年递增的趋势,2015年约占8%,而至2018及2019年,无症状脑膜瘤占据的比例已达20%～25%。在日本,Yano等[5]报道无症状脑膜瘤占同期脑膜瘤比例甚至达到了42.1%。无症状脑膜瘤的合理规范诊治已成为临床工作中较为迫切的问题。目前,观察随访、手术以及立体定向放疗均为相关的治疗策略,但对某一特定患者,如何就上述三种治疗方式进行合理的取舍或恰当的排列组合依然存在着争论[1-4,10]。在过去5年里,基于脑膜瘤的良性特征,在尽可能全切除瘤体并使患者获得最佳预后的指导思想下[14-15],我们对88例无症状或偶然发现的脑膜瘤在其出现明显生长或症状前即进行了手术治疗。通过对这组病例的系统分析,我们评估了早期手术治疗对无症状脑膜瘤的效果,同时比较了早期手术效果良好和效果不佳患者的临床特征。

本研究显示无症状脑膜瘤相对于有症状脑膜瘤更多见于大于60岁的老年患者,多位于颅腔浅部,肿瘤直径相对较小,常无瘤周水肿,上述患者特征与许多已有研究结果一致。Kuratsu等[16]发现无症状脑膜瘤在70岁以上患者中的发生率(49.3%)要显著高于小于70岁患者(43.9%)。Jo等[2]报道最常见的无症状脑膜瘤人群年龄为50～60岁(31.8%),其次则多见于60～70岁人群(26%)。老年患者由于脑的退行性改变、脑萎缩,相对于年轻患者有相对较大的肿瘤代偿空间。此外,Nakasu等[17]发现无症状良性脑膜瘤的生长遵循一种Gompertzian模式,生长呈现出Sigmoid曲线,而非线性或对数生长模式。依据该曲线,大部分老年患者的脑膜瘤的生长已进入平台期,无明显生长,因此不易表现出症状。无症状脑膜瘤的颅腔浅部分布特征也为许多学者的研究证实[2-4,18]。Hashiba等[18]报道无症状脑膜瘤中凸面脑膜瘤占38.6%,镰旁脑膜瘤占15.7%,窦旁脑膜瘤则占12.9%,三者总占比为67.2%。本研究中73%的无症状脑膜瘤均位于颅腔浅部。无症状脑膜瘤瘤体一般小于有症状脑膜瘤。Yano等[5]报道无症状脑膜瘤及有症状脑膜瘤的平均直径分别为(2.4±0.9)cm及(4.3±1.3)cm。本研究显示一半的无症状脑膜瘤小于4 cm,而76%的有症状脑膜瘤大于4 cm,多因素分析显示,肿瘤大小与患者症状发展呈显著相关。Go等[12]报道无症状脑膜瘤瘤周水肿的比例仅约8%。本研究显示,大部分无症状脑膜瘤(76%)均无瘤周水肿,多因素分析显示瘤周水肿为患者症状发展的显著危险因素。本研究发现女性患者在无症状脑膜瘤患者中相对于有症状脑膜瘤患者中更多见,而这可能与女性患者相较于男性患者对于自身不适更加敏感,更易在疾病早期就医接受检查而发现脑膜瘤有关,但进一步的多因素分析并未提示性别为无症状脑膜瘤区别于有症状脑膜瘤的显著特征。

既往研究表明肿瘤位于大脑半球表面、较小以及无瘤周水肿均为提示手术疗效及患者预后较佳的积极因素[19-22],而年龄对手术疗效及患者预后的影响尚存争议[5,16,23-24]。我们进一步通过与有症状脑膜瘤的对比,评估了早期手术对本组病例的确切疗效。由于患者尚无肿瘤相关症状,最佳的手术效应应为肿瘤达到全切除、患者术后无并发症、且能够恢复正常的生活及工作,即GOS 5分。因此,我们主要通过上述三方面进行了评估。

本研究显示早期手术对于大部分无症状脑膜瘤的积极效应是明显的:①相对于有症状脑膜瘤,无症状脑膜瘤可获得更显著的SimpsonⅠ～Ⅲ级全切除,全切除率约88.6%;②手术并发症发生率低于有症状脑膜瘤组;③术后半年约92.0%的患者恢复了正常的生活及工作。但另一方面,手术的负面效应也不容忽视:①仍有11.4%的病例未能获得SimpsonⅠ～Ⅲ级切除,而Simpson级别与肿瘤复发呈明显正相关[14-15];②依然有16%的患者手术后发生手术相关的并发症;③少数患者未能达到GOS 5分的恢复,生活质量反而因手术降低。我们对其中具体原因分析发现:①位于颅底及脑组织深部的无症状脑膜瘤全切除率仅约28%,明显低于半球的脑膜瘤全切除率(72%),造成该全切率差别的原因可能与我们对无症状脑膜瘤的手术策略有关,即当肿瘤位于颅底与重要的神经血管关系密切时,以神经及血管保护放在首位,而非全切除。②术后患者最常见的并发症类型为偏瘫(43%),而其中83%的肿瘤位于顶部,多因素分析显示顶部为与患者术后并发症发生相关联的显著因素。③GOS<5分患者中,有1例植物生存,1例死亡,多因素分析显示年龄为与患者预后呈负相关的显著因素,其中年龄≥60岁,患者预后显著变差。由此,我们认为,手术为无症状脑膜瘤的积极有效治疗策略,但并非所有的无症状脑膜瘤患者均适合早期手术治疗,特别当肿瘤位于顶部或颅底,患者年龄较大,尤须谨慎。

Nishizaki等[9]最早于1999年对75例无症状脑膜瘤的手术疗效进行了报道,但他们仅选择性地对年龄<62.5岁且肿瘤位于幕上的患者进行了手术。他们发现,相对于有症状脑膜瘤,无症状脑膜瘤的全切率更高,GOS预后恢复较佳,但也存在2例恢复差的植物生存及2例死亡患者;而肿瘤位于中线部位且患者高龄为提示患者预后差的相关因素[9]。Reinert等[10]对201例无症状脑膜瘤进行了手术治疗,但肿瘤直径均限定于<3 cm。术后无患者死亡,手术并发症发生率(4.9%)相对于有症状脑膜瘤组(23.2%)显著降低。而肿瘤部位与患者预后呈明显相关。当肿瘤位于凸面,术后持续并发症率为0,而肿瘤位于前颅窝底、镰旁、天幕、蝶骨嵴内侧以及鞍旁时,并发症发生率则升高为8.3%,当肿瘤位于风险更高的岩斜区、CPA区以及枕大孔区时,并发症发生率最高为14.3%。手术全切率则呈现相反的变化,分别为100.0%、95.8%及71.4%[10]。Yano等[5]对213例无症状脑膜瘤进行了手术治疗,但他们仅分析了年龄与术后并发症的关系。术后无患者死亡,持续并发症率约5.6%。但≥70岁患者的并发症率(9.3%)要明显高于<70岁患者(4.4%),而且也要高于无症状脑膜瘤非手术组的症状发生率(6%),因此,他们不建议对≥70岁的高龄患者行手术治疗[5]。本研究对诊断明确的无症状脑膜瘤进行了早期手术治疗,且未对患者年龄、肿瘤大小以及肿瘤部位进行特别限定,对术后并发症及患者预后相关因素进行了较全面的评估。上述各学者的结论与我们的结论相似。

对于无症状脑膜瘤首选观察随访的治疗策略主要基于对其自然发展史的研究以及与肿瘤生长相关联的危险因素的判断。综合不同的研究报道[5-7,12-13,16,18],在最短3个月,最长达154.8月(12.9年)的随访过程中,约8.3%～65.0%肿瘤可出现生长,最高约16.4%的肿瘤可出现症状,常见的肿瘤生长缓慢关联因素为老年、肿瘤钙化以及MRI T2低信号。基于上述特征,许多学者建议对于具肿瘤生长缓慢特征的无症状脑膜瘤患者可采取间隔半年至1年的随访观察,而对不具上述特征的脑膜瘤患者,在早期则需每3个月进行随访,以排除一些非脑膜瘤病变及快速生长的脑膜瘤病变,从而尽早干预[1,6-7]。如随访观察提示肿瘤生长缓慢,则可逐渐将随访期限延长至一年,并评估肿瘤的生长速度。如果肿瘤生长加速或患者出现症状,则需考虑手术干预[1,6-7]。结合本研究,早期手术确实存在相关风险,手术所致的病残率及死亡率不容忽视,部分患者因手术导致生活质量明显恶化,因此,我们对此策略也持赞成态度。

但另一方面,本研究显示随着患者症状的出现,患者SimpsonⅠ～Ⅲ级切除率降低,手术并发症率相反增高。因此,待肿瘤明显增大或出现症状后再手术也存在一定的弊端。而最佳的治疗策略在于使患者获得最佳的风险/效益比。在本研究基础上,我们建议对于无上述手术危险因素及无肿瘤生长缓慢因素的情况下,在最大限度规避患者并发症发生及手术风险的前提下,若患者年龄<60岁,肿瘤并非位于颅底及顶部,可考虑建议患者早期积极手术治疗。但是我们如将上述标准纳入本组病例,仅约10%的病例充分符合早期手术标准,因此,对于大部分的无症状脑膜瘤,观察随访的首选策略也是充分适用的。

总之,无症状脑膜瘤具有区别于有症状脑膜瘤的特征,相对更多见于大于60岁的老年患者,更常位于颅腔浅部,肿瘤直径较小,常无瘤周水肿。无症状脑膜瘤的部分特征决定了其获得SimpsonⅠ～Ⅲ级切除的可能性更大,可能获得更佳的手术疗效。早期手术可作为无症状脑膜瘤恰当的治疗策略,但若有与患者术后并发症发生及预后相关的因素,例如大于60岁,肿瘤位于顶部,术前需注意评估,并与患者谨慎沟通。