英国国家卒中临床指南2023版要点及解读--长期管理与二级预防

吴娜，王利圆，李光硕，熊云云，2，3

1 指南要点

英国国家卒中临床指南2023版及2016版中卒中和TIA长期管理与二级预防部分的推荐要点及推荐时间见表1。

2 指南解读

2.1 家庭血压监测 英国国家卒中临床指南2023版推荐基于家庭血压监测指导降压治疗（家庭收缩压目标值通常为＜125 mmHg）。Kerry等[1]在有高血压和卒中病史的人群中进行了随机试验，发现与对照组（标准护理）相比，干预组（护士指导下的家庭血压监测）在降压治疗方面有更多改变（47%vs.60%，P=0.02），但两组之间的收缩压较基线水平下降的差异无统计学意义。另有研究表明，基于家庭血压监测的治疗可能主要通过改善患者的长期依从性来降低血管风险[1-3]。目前需进一步确定可从家庭血压监测获益的患者，以及监测血压设备的类型（半自动和自动）、每日测量血压的时间、理想的血压目标值和维持时间等。《中国脑血管病临床管理指南（第2版）》认为采用家庭自测血压更有益于改善患者依从性和血压控制水平（Ⅰ类推荐，A级证据）[4]，2021年美国心脏学会（American Heart Association，AHA）/美国卒中学会（American Stroke Association，ASA）指南暂未对家庭血压监测提出推荐意见[5]。

2.2 缺血性卒中患者的降脂治疗 卒中患者血脂达标试验将有动脉粥样硬化证据且3个月内发生过缺血性卒中或15 d内发生过TIA的患者随机分为低靶目标组（LDL-C＜70 mg/dL，即1.8 m mol/L）和高靶目标组（LDL-C 90～110 mg/dL，即2.3～2.8 mmol/L）[6]。试验发现低靶目标组患者比高靶目标组患者发生后续心血管事件的风险更低。此外，一项包含11项随机对照试验的荟萃分析显示，与接受非强化降脂的患者相比，经过4年强化降脂治疗的患者发生卒中（任何类型）的绝对风险降低了1.2%，主要心血管事件减少了2.8%[7]。因此英国国家卒中临床指南2023版推荐对于有动脉粥样硬化证据的缺血性卒中或TIA患者，降脂治疗的目标应为空腹LDL-C＜1.8 mmoL/L（相当于非空腹样本中的非高密度脂蛋白胆固醇＜2.5 mmoL/L）。《中国脑血管病临床管理指南（第2版）》[8]（Ⅰ类推荐，A级证据）与2021年AHA/ASA指南（Ⅰ类推荐，A级证据）同样推荐将LDL-C水平控制在1.8 mmol/L以下作为降脂治疗的目标。

2.3 脑出血后重启/终止抗血小板治疗 重新启动或停止抗血栓药物的随机试验（restart or stop antithrombotics randomised trial，RESTART）纳入抗栓治疗预防闭塞性血管疾病过程中出现脑出血而停止治疗的537例患者[脑出血后中位时间76（29～146）d]，患者被随机分配至重新启动和停止抗血小板治疗组[9]。主要结局为复发性症状性脑出血。平均随访两年后发现，接受抗血小板治疗的患者脑出血复发率为4%，而停止抗血小板治疗的患者脑出血复发率为9%（aHR0.51，95%CI0.25～1.03，P=0.06）。两组患者重大出血事件和重大闭塞性血管事件的发生率差异无统计学意义。因此英国国家卒中临床指南2023版推荐对于服用抗血栓药物以预防血管闭塞事件期间发生脑出血的患者，可以考虑重新开始抗血小板治疗。但目前的研究仍存在一些局限性，如样本量有限，缺少关于脑出血部位或病因的风险差异的数据，存在患者选择偏倚等。《中国脑血管病临床管理指南（第2版）》[10]推荐对于存在抗血小板治疗指征的自发性脑出血患者，在权衡获益与风险后，可以考虑给予抗血小板药物预防血栓栓塞事件（Ⅱa类推荐，B级证据）。

2.4 合并心房颤动或扑动的缺血性卒中患者的抗凝治疗 英国国家卒中临床指南2023版推荐对于缺血性卒中合并心房颤动或扑动的患者，应考虑启动抗凝治疗，轻度卒中患者应在发病5 d内考虑启动抗凝治疗，中-重度卒中患者可在发病5～14 d内考虑启动抗凝治疗。应尽可能将中-重度卒中患者纳入卒中后开始抗凝时间相关的试验。

一项探讨急性缺血性卒中合并心房颤动患者抗凝治疗启动时机的急性缺血性卒中和心房颤动患者的早期复发和脑出血：抗凝作用及其时机研究，以急性卒中后90 d内卒中、TIA、症状性系统性栓塞、症状性脑出血和严重颅外出血为主要复合结局，结果表明在卒中发生后4～14 d开始使用抗凝药物可降低卒中、TIA或症状性颅内出血等复合结局的发生率（HR0.53，95%CI0.30～0.93）[11]。急性缺血性卒中伴心房颤动口服抗凝治疗的时机（timing of oral anticoagulant therapy in acute ischemic stroke with atrial fibrillation，TIMING）随机试验的最新证据显示，在心房颤动相关卒中患者中，早期直接口服抗凝药的疗效不劣于晚期启动[12]，且未增加脑出血的发生率。但建议对于轻型卒中（如NIHSS评分0～3分）和出血转化风险较低的患者，可根据临床医师的判断决定是否更早开始治疗。而明确的指导意见，尤其是关于中-重度卒中的指导意见，必须等待近期完成的伴有心房颤动卒中患者的早期抗凝与晚期抗凝（early versus later anticoagulation for stroke with atrial fibrillation，ELAN）研究（NCT03148457）或正在进行中的急性缺血性卒中后最佳抗凝时间（optimal timing of anticoagulation after acute ischaemic stroke，OPTIMAS）研究（NCT03759938）针对心房颤动相关卒中患者早期与晚期开始治疗的随机对照试验结果，以及进一步的荟萃分析。《中国脑血管病临床管理指南（第2版）》[8]推荐合并非瓣膜性心房颤动的缺血性卒中或TIA患者，应根据其缺血的严重程度和出血转化的风险，选择启动抗凝治疗的时机。脑梗死出血转化高风险的患者，可以推迟到发病14 d后启动抗凝治疗，出血转化低风险的患者可考虑发病后2～14 d内启动抗凝治疗以降低卒中复发风险，TIA患者可及时启动抗凝治疗以降低卒中风险（Ⅰa类推荐，C级证据）。2023版以前的英国卒中临床指南推荐对于致残性缺血性卒中患者，抗凝治疗应推迟至发病14 d后，而对于非致残性缺血性卒中患者，则可由医师依据患者个体化情况确定。

2.5 缺血性卒中患者合并卵圆孔未闭的治疗 3项多中心随机对照试验研究的意向性治疗分析并未显示卵圆孔未闭封堵术比单纯药物治疗获益更多[13-15]。随后进行的3项随机对照试验以及比较卵圆孔封堵术与标准内科治疗卒中复发的随机评价（randomized evaluation of recurrent stroke comparing PFO closure to established current standard of care treatment，RESPECT）研究的扩展随访数据显示，对于具有高危解剖特征的卵圆孔未闭，包括房间隔膨出瘤或大量右向左分流的患者，卵圆孔未闭封堵术优于单纯抗血小板药物治疗，接受血管内卵圆孔未闭封堵术的患者卒中复发风险显著降低[16-19]。因此，英国国家卒中临床指南2023版推荐60岁以下病因不明的缺血性卒中或TIA患者，若合并卵圆孔未闭和向右向左分流或房间隔膨出瘤，应考虑在发病后6个月内行血管内卵圆孔未闭封堵术，以防止卒中复发。《中国脑血管病临床管理指南（第2版）》推荐对于18～60岁、伴有卵圆孔未闭、经全面评估仍病因不明的缺血性卒中患者，如卵圆孔未闭、具有高危解剖特征（房间隔瘤或大量右向左分流）的患者，选择经导管封堵卵圆孔未闭预防卒中复发是合理的（Ⅱa类推荐，B级证据）[8]。如卵圆孔未闭不具有高危解剖特征，与单独抗血小板或华法林治疗相比，经导管封堵卵圆孔未闭的获益尚不明确（Ⅱb类推荐，C级证据，新增）。这一点与2021年AHA/ASA指南一致。

2.6 脑淀粉样血管病相关脑出血的抗血栓治疗 RESTART试验针对脑出血患者抗血栓药物使用开展研究，在脑淀粉样血管病相关脑叶内出血（根据爱丁堡CT或波士顿MRI标准）的亚组分析中并未发现抗血小板治疗存在危害[9，20]。另一项观察性研究发现脑淀粉样血管病相关脑叶内出血后恢复口服抗凝药与更低的死亡率和更好的功能预后相关[21]。但上述研究均存在一定的局限性，因此仍需等待进一步的随机对照试验研究结果[如心房颤动伴颅内出血幸存者的依度沙班疗法（edoxaban for intracranial hemorrhage survivors with atrial fibrillation，ENRICH-AF）和伴有心房颤动颅内出血幸存者的卒中预防（prevention of stroke in intracerebral haemorrhage survivors with atrial fibrillation，PRESTING-AF）]。因此，英国国家卒中临床指南2023版推荐对于可能患有脑叶内出血伴脑淀粉样血管病的患者，可考虑接受抗血小板治疗，以预防血管闭塞性事件再次发生；伴有心房颤动的患者可考虑接受口服抗凝治疗。尽可能将这些患者纳入脑淀粉样血管病相关性脑出血后抗血栓治疗的随机对照试验。2021年AHA/ASA指南及《中国脑血管病临床管理指南（第2版）》暂未提及上述观点。

2.7 伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病 根据观察性研究的结果，吸烟和高血压都与伴有皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcorti-caliInfarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）患者卒中风险的增加有关[22-23]。因此，大多数临床医师和欧洲神经病学学会指南都建议严格控制心血管风险因素，并且避免在卒中发生前使用抗血小板药物，但可以在卒中或TIA发生后使用单一抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）[24]。因此英国国家卒中临床指南2 0 2 3版推荐CADASIL患者的心血管危险因素进行强化治疗，患有CADASIL和缺血性卒中或TIA的患者可行抗血小板治疗，防止继发性血管事件。2021年AHA/ASA指南和《中国脑血管病临床管理指南（第2版）》暂未提及上述观点。

2.8 缺血性卒中伴脑微出血的抗血栓治疗 微出血国际协作网络纳入了20 322例服用抗血栓药物的缺血性卒中或TIA患者，发现即使患者脑内有10个及以上微出血（脑出血发生率为27/1000人年；缺血性卒中发生率为64/1000人年），或微出血呈严格脑叶分布提示脑淀粉样血管病（脑出血发生率为9/1000人年；缺血性卒中发生率为48/1000人年），缺血性卒中发生的绝对风险也超过了脑出血[25]。因此英国国家卒中临床指南2023版推荐对于需要抗血栓治疗的缺血性卒中或TIA患者，脑微出血的存在（无论数量或分布如何）并不妨碍抗血栓治疗。2021年AHA/ASA指南和《中国脑血管病临床管理指南（第2版）》未提出上述观点。

2.9 身体活动 英国国家卒中临床指南2023版推荐卒中患者无论年龄、卒中发病时间或神经缺损严重程度，都应根据其需求和偏好接受心肺功能训练或混合训练，持续10～20周，每周3～5次，每次至少30～40 min。《中国脑血管病临床管理指南（第2版）》推荐具有活动能力的缺血性卒中或TIA患者，急性期后进行每周至少3～4次、每次至少10 min的中等强度（如快走）；或每周至少2次、每次至少20 min的有氧运动（如快走、慢跑）（Ⅰ类推荐，B级证据）[8]。2021年AHA/ASA指南未提出上述观点。

3 总结

在卒中的长期管理与二级预防方面，英国国家卒中临床指南2023版较2016版相比在家庭血压监测、缺血性卒中患者降脂治疗、缺血型性卒中患者合并卵圆孔未闭的治疗等多个方面提出了更为具体可行的推荐意见，有利于指导临床医师对患者进行卒中后的长期管理与二级预防。通过各国指南的横向对比，为指导我国卒中患者的二级预防提供了更多有利证据，利于患者获得更佳的预后，从而更好地回归社会。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突。