静脉滴注硫酸镁辅助治疗重度哮喘的研究进展

许冰 韩书芝

支气管哮喘(简称哮喘)是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的一种异质性疾病[1]。哮喘影响着全球约3亿人,且呈逐年上升趋势。根据世界卫生组织统计的数据,预计到2025年全球将有4亿人罹患哮喘[2]。目前相关指南针对哮喘急性发作的标准治疗主要为吸入糖皮质激素同时联合应用β2受体激动剂、毒蕈碱抗胆碱能药物及吸氧。然而,世界范围内约10%的成人和2.5%的儿童患有重度哮喘,由于其对标准治疗反应不佳,可在一定程度上导致住院率、死亡率和医疗成本的升高[3]。因此,寻找安全、经济、有效的支气管扩张剂对改善重度哮喘急性发作至关重要。有国内外研究者认为,静脉滴注硫酸镁似乎可以作为对标准疗法产生耐药性的哮喘患者的辅助治疗方案,但其对重度哮喘的治疗作用尚有争议。本文对硫酸镁治疗重度哮喘的作用机制、有效性、安全性、经济效益及使用剂量等方面作一综述,为进一步的临床研究和应用提供借鉴。

一、硫酸镁的作用机制

硫酸镁作为传统药物,在临床上多用于惊厥、子痫、心律失常、高血压危象等疾病的治疗。近年来,硫酸镁作为麻醉辅助协同用药,在围手术期也得到广泛应用。研究发现硫酸镁不仅能降低中枢神经系统对疼痛的敏感性,而且能降低外周神经系统对伤害性刺激的反应性,可显著缩短麻醉诱导时间、延长术后镇痛药物有效时间以及减少麻醉镇痛药物和肌松药的用量[4]。在呼吸疾病领域,硫酸镁作为治疗哮喘急性发作的二线药物,有其独特的作用机制,自1936年第一次应用于哮喘以来一直是研究的热点。

根据目前已知的研究发现,硫酸镁是一种既能舒张支气管又能抑制炎症的药物[5],主要可通过以下机制来缓解重度哮喘发作的症状:(1)镁作为钙通道拮抗剂,对N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体调节的钙通道有阻断作用,并且能抑制支气管平滑肌对钙离子的吸收,从而减少钙离子内流,使支气管平滑肌松弛,舒张支气管。(2)硫酸镁可抑制运动神经末梢释放乙酰胆碱,降低肌纤维膜的兴奋性,进而解除气道平滑肌痉挛。(3)镁离子通过上调β2受体数目,增加β2受体激动剂与其受体的亲和力,充分发挥硫酸镁的支气管舒张效应。(4)硫酸镁可抑制肥大细胞脱颗粒,减少炎症介质,如组胺、血栓烷和白三烯的释放,从而降低气道高反应性。(5)镁能促进一氧化氮和前列环素合成,刺激支气管和血管舒张[6-9]。综合这些机制,硫酸镁能有效改善气道阻塞,为其有效性提供了理论依据。然而,尽管硫酸镁用于治疗哮喘已有几十年的历史,但在重度哮喘等阻塞性肺疾病中的作用机制尚未完全阐明,仍需进一步明确。

二、硫酸镁的疗效评价

1. 有效性

重度哮喘是哮喘防治的重点和难点,临床上对于治疗重度哮喘的主要目的是缓解症状、改善肺功能和减少发作次数及缓解并发症[10]。目前针对重度哮喘的治疗措施主要为口服或全身应用糖皮质激素,然而长期应用糖皮质激素维持治疗可引发各种严重的不良事件,包括糖尿病、骨质疏松症、焦虑、抑郁和白内障等[11]。此外,尽管严格坚持应用一线药物治疗,许多重度哮喘患者的症状仍然控制不佳,病情反复恶化[12]。既往研究表明,静脉滴注硫酸镁可能是重度哮喘急性发作安全有效的选择。在标准治疗的基础上加用静脉滴注硫酸镁能有效降低重度哮喘急性发作患者的严重程度,并在一定程度上改善肺功能[13]。2020年,一项来自Ozdemir等[14]的前瞻性队列研究中,在吸入糖皮质激素以及其他支气管扩张剂之前,所有急性哮喘发作患者均单独静脉滴注剂量不等的硫酸镁,分别于输液前后15分钟内进行肺功能测定。结果显示,静脉滴注硫酸镁可以显著改善肺功能,且副作用很少。上述研究表明,静脉滴注硫酸镁不仅可作为重度哮喘常规治疗的辅助用药,单独应用也可能有一定效果。尽管硫酸镁是治疗和预防子痫的首选药物,可有效降低子痫孕产妇的死亡率[15]。然而,硫酸镁作为重度哮喘的辅助治疗药物,较少有研究证实静脉滴注硫酸镁与重度哮喘患者死亡率的相关性[16]。因此,需要进一步大样本实验观察静脉滴注硫酸镁对重度哮喘患者死亡率的影响。

2. 安全性

硫酸镁能抑制中枢及外周神经系统,使骨骼肌、心肌及血管平滑肌松弛,从而发挥肌松和降压作用[17]。当血镁过高时可抑制延髓呼吸中枢和血管运动中枢,引起低血压、呼吸抑制、心脏骤停等不良事件[18]。尽管理论上可能出现严重的不良反应,然而近年来鲜有研究表明静脉滴注硫酸镁对人体有显著的副作用。DeSanti等[19]对常规治疗无效的2-18岁重度哮喘患者进行了回顾性队列研究,516名患者均在急诊科接受3次2.5mg沙丁胺醇加0.5mg异丙托溴铵雾化吸入以及类固醇激素方案(泼尼松2mg/kg口服,最大剂量为60mg或甲泼尼龙1mg/kg静注,最大剂量为120mg)常规治疗后,将常规治疗无效的66例患者随机分为硫酸镁治疗组和未接受硫酸镁治疗的对照组,并给予治疗组患者剂量为25mg/kg～75mg/kg硫酸镁超过1h单次静脉滴注。研究显示,治疗组与对照组虽然均有部分患者出现低血压和短暂的呼吸抑制,但两组不良反应的发生率无明显差异且症状均可自行消退。Kapuscinski等[20]对不同剂量硫酸镁静脉滴注治疗重度哮喘患儿的不良事件进行分析,结果发现,210名重度哮喘患儿应用静脉滴注硫酸镁后虽然有19名患儿出现收缩压下降,63名患儿出现舒张压下降,但均不符合低血压诊断标准且并未因此而中断治疗。Awlad等[21]在重度哮喘患者延长使用硫酸镁静脉滴注的安全性和有效性的研究分析中指出,纳入的100名对初始治疗无效的重度哮喘患者在使用硫酸镁静脉滴注超过24小时后,只有1名患者因输注部位出现烧灼感而停药,所有患者均未出现低血压、心律失常、呼吸抑制等不良事件,为证实静脉滴注硫酸镁对重度哮喘患者的安全性提供了依据。近年来,由于国内外针对静脉滴注硫酸镁辅助治疗重度哮喘的安全性而开展的临床实验多为回顾性研究,且关于成人重度哮喘患者静脉滴注硫酸镁的安全性研究较少,因此需要进行大规模的前瞻性实验进一步论证静脉滴注硫酸镁对儿童及成人重度哮喘患者的安全性。

3. 与其他二线疗法对比

对于应用糖皮质激素及支气管扩张剂等标准治疗效果不佳的重度哮喘患者,临床上建议采用吸入异丙托溴铵、静脉滴注或雾化吸入硫酸镁以及静脉注射氨茶碱或氯胺酮等二线治疗[22]。然而,迄今为止较少有临床试验比较它们的相对疗效,针对二线治疗药物的选择以及治疗反应的评估尚未达成共识,这可能为临床医生造成一定的选择障碍。

目前,中国尚未有临床指南推荐应用雾化吸入硫酸镁治疗重度哮喘。2019年,英国胸科学会(British Thoracic Society)发布的英国哮喘管理指南(British guideline on the management of asthma)表明,雾化吸入硫酸镁可作为重度哮喘急性发作的辅助治疗[23]。然而近年来的研究结果显示,雾化吸入硫酸镁作为重度哮喘的辅助治疗药物效果不佳,在缓解临床症状以及改善肺功能方面的效用极其有限[9, 24]。针对其他二线药物,已有研究指出,与特布他林或氨茶碱治疗相比,静脉滴注硫酸镁可有效降低临床哮喘严重程度且无显著的不良反应。2021年发表的一项临床试验有同样类似的结果,这项研究纳入131例未改善肺指数评分(mPSI)的患儿,其中65例患儿给予50mg/kg硫酸镁静脉滴注,66例患儿给予5mg/kg氨茶碱静脉滴注。试验结果显示,静脉滴注硫酸镁比静脉滴注氨茶碱对重度哮喘患者住院率的降低,肺功能和血氧饱和度的改善更明显[25]。Farshadfar等[26]为比较雾化吸入氯胺酮和静脉滴注硫酸镁对重度哮喘患者的临床疗效,选取了70例18岁以上且常规应用糖皮质激素控制不佳的急性重度哮喘患者。在接受标准治疗的基础上,两组患者分别采用0.1mL～0.3 mL氯胺酮雾化吸入治疗及2g硫酸镁静脉滴注治疗,于给药后30分钟和60分钟评估PEER。在氯胺酮组,住院率为46%、给药60min后PEER升高29.42%。而在硫酸镁组中,住院率为54%、给药60min后PEER升高15.28%。尽管氯胺酮组住院率较硫酸镁组低,且平均PEER增加幅度高,但两组之间无统计学意义。基于此,在二线治疗药物选择有限的情况下,静脉滴注硫酸镁在治疗重度哮喘急性发作方面具有潜在的临床应用价值。

三、硫酸镁的使用剂量

临床上对于成人重度哮喘患者,静脉滴注硫酸镁最常用的剂量是1.2g～2.0g[27]。对于儿童患者,建议采用剂量为25mg/kg～75mg/kg的硫酸镁作为重度哮喘急性发作的辅助治疗[28],然而在临床实践中使用的最佳剂量尚有争议。研究表明,静脉滴注硫酸镁后血清镁水平升高的半衰期短(2.7h),即使以高剂量静脉滴注,也能在短时间内被肾脏迅速清除[29]。因此,为了延长硫酸镁的药物作用,有研究者建议采用持续静脉滴注的方式,来弥补肾脏的快速消除。Irazuzta等[30]在一项随机对照试验中将38例对标准治疗无效的重度哮喘急性发作患儿随机分成两组,分别给予50mg/kg硫酸镁1h单次静脉滴注和50mg·kg-1·h-1硫酸镁4h持续静脉滴注。结果发现持续静脉滴注组在疾病进展时间、改善肺功能及成本效益方面有更好的效果,为硫酸镁持续滴注对治疗重度哮喘患儿的益处提供证据。

目前已有研究发现,硫酸镁达到治疗效果的理想血清镁浓度为4mg/dL～6mg/dL[31, 32]。2021年,一项评估持续静脉滴注硫酸镁(50mg·kg-1·h-1,4 h) 对重度哮喘急性发作患儿临床疗效的前瞻性研究发现,所有患儿连续4h输注剂量为50mg·kg-1·h-1的硫酸镁后,收集的血清镁水平变化范围为3.3mg/dL～5.6mg/dL,中位数为4.3(3.9～4.6)mg/dL,此给药方式和剂量的应用使血清镁浓度在理想水平范围内且未观察到不良反应[33]。因此,持续4h静脉滴注硫酸镁50mg·kg-1·h-1可作为儿童重度哮喘急性发作有效的辅助治疗,其保证了药物的治疗效果和无毒的血镁水平。由于近年来关于成人静脉滴注硫酸镁的使用剂量研究较少,因此需要大量研究实验进一步明确在成人重度哮喘患者中的最佳使用剂量。

四、硫酸镁的成本效益

急性哮喘对医疗资源消耗有显著影响,特别是在病情严重的病例中,会产生高昂的医疗费用。这将会对我国医疗保健系统造成巨大冲击,也给哮喘患者及其家庭带来极大经济压力[34]。研究认为,静脉滴注硫酸镁不仅可以改善患者的健康状况,并可最大限度地提高医疗保健系统的治疗效率和成本效益。2020年,Buendia等[35]的一项系统综述纳入32项实验,通过成本-效益模型综合评估静脉滴注硫酸镁对治疗急性哮喘加重患儿的经济学价值。所有患儿均接受初始标准治疗后,分别静脉滴注25mg/kg～75mg/kg剂量不等的硫酸镁或安慰剂(生理盐水溶液)。研究发现,静脉滴注硫酸镁的总成本低于对照组且更有效。在对重度哮喘急性发作患者进行治疗时,避免并发症的发生以及减少机械通气的使用至关重要,因为它们与长期呼吸功能恶化和资源消耗有关[36]。Cheng等[37]在中国香港进行的一项回顾性队列研究发现,对于儿科重症监护室(PICU)的重度哮喘急性发作患者,初级预防和早期应用静脉滴注硫酸镁等药物是减少住院治疗和机械通气最重要的步骤。事实证明,静脉滴注硫酸镁作为重度哮喘的辅助治疗不仅有助于改善肺功能,还有助于降低住院治疗和机械通气的成本,尤其是在中等收入国家具有明确的成本效益[35]。

五、展望

静脉滴注硫酸镁作为重度哮喘的辅助治疗,具有广泛可用性、低成本和副作用小的优势。但在既往研究中,由于硫酸镁给药的时间、剂量和频率方面有所不同,关于其确切效果尚需进一步研究。此外,目前缺乏大样本的临床数据来指导静脉滴注硫酸镁最佳有效剂量的使用。因此,需要多中心、大规模的随机对照试验,以确定治疗重度哮喘的最佳剂量。