罕见重叠综合征1例的诊治*

孙 杰,钟艳艳,解见业,董 静

(青岛大学附属医院:1.全科医学科;2.风湿免疫科,山东青岛 266003)

重叠综合征(overlap syndromes,OS)是指患者存在两种及以上结缔组织病的重叠,需同时满足相应的结缔组织病诊断标准[1]。目前报道最多是同时合并两种结缔组织病的OS,同时合并3种以上结缔组织病者相对较少见。国内报道1例患有6种自身免疫性疾病的OS患者[2],但其中的溃疡性结肠炎、原发性胆汁性肝硬化及桥本甲状腺炎属于器官特异性自身免疫性疾病,并不属于结缔组织病。国外报道1例重叠了4种结缔组织病[系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)、多发性肌炎(polymyositis,PM)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)、系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)]的OS患者[3],国内尚未见类似报道。现将本院收治的1例抗合成酶综合征(anti-synthetase syndrorme,ASS)、RA、干燥综合征、SLE不除外的OS患者情况报道如下。

1 临床资料

患者,女,48岁,因“多关节肿痛1年,胸闷、憋气2个月”于2022年4月11日入院。患者1年前出现双手指多关节肿胀、疼痛,伴晨僵>1 h,后逐渐累及全身多关节,伴口干、眼干,就诊于当地医院,诊断为“RA、干燥综合征、皮肌炎”,给予泼尼松40 mg每天1次、来氟米特10 mg每天1次、氨甲蝶呤5 mg每周1次治疗,症状好转,半年前自行停药。2个月前出现胸闷、憋气,活动后明显,遂来本院就诊。入院查体:舌面干燥少苔(图1A)。双侧呼吸音粗,未闻及明显干啰音。心律齐,P2>A2。“技工手”(图1B),双手近端指间关节肿胀压痛,双手指关节伸面Gottron征(图1C),双侧肘关节伸面可触及皮下结节(图1D),质硬,不易活动,无压痛。血常规:WBC 8.42×109/L,Hb 100 g/L,清蛋白26.5 g/L,红细胞沉降率51 mm/h,C反应蛋白44.6 mg/L。血气分析:pH 7.54,氧分压130 mmHg,二氧化碳分压33 mmHg,二氧化碳总量29.2 mmol/L,实际碳酸氢盐28.2 mmol/L,细胞外碱剩余5.7 mmol/L,全血碱剩余5.6 mmol/L,氧饱和度99.2%,标准碳酸氢盐29.3 mmol/L,乳酸1.6 mmol/L。Coombs’试验为阳性,CD4绝对计数187 cell/μL,补体C30.7 g/L,补体C40.09 g/L,免疫球蛋白G 21.5 g/L,类风湿因子117 IU/mL。抗核抗体为阳性,细胞质颗粒型1∶1 000。抗SSA抗体、抗核糖核酸蛋白抗体、抗Jo-1抗体、抗Ro-52抗体均为强阳性,肌酶水平正常,肌炎抗体谱示抗Jo-1抗体阳性,其余肌炎抗体阴性。细胞因子、抗环瓜氨酸多肽抗体、转氨酶、肾功能、肌酸激酶、尿液分析、铁蛋白、BNP、肌钙蛋白、传染性标志物等未见异常。Schirmer试验:双眼<5 mm,考虑干眼症;彩色多普勒超声示双腕关节滑膜增厚、关节腔积液,考虑炎症(见图2A、B);双手X线未见骨质破坏。甲状腺彩色多普勒超声提示桥本甲状腺炎;淋巴结彩色多普勒超声提示颈部及双侧腋下淋巴结增大;涎腺彩色多普勒超声提示双侧腮腺、颌下腺体积小并不均质改变;唾液腺动态ECT提示唾液腺分泌功能明显下降;心脏彩色多普勒超声提示右房增大,右室增大,三尖瓣反流(重度),肺动脉瓣反流(轻-中度),肺动脉高压(肺动脉收缩压115 mmHg),右心功能减低;胸部CT提示双肺间质性炎症可能性大(图3A),心包积液(图3B);肺功能检查示小气道气流受限,中度弥散功能障碍。盆腔CT提示盆腔积液;上下腹部CT未见明显异常。诊断:OS(ASS、RA、干燥综合征、SLE不除外)、肺动脉高压(重度)、间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)、桥本甲状腺炎。2022年4月11日给予甲泼尼龙40 mg每天1次静脉滴注,联合他克莫司0.5 mg qd口服及环磷酰胺静脉滴注,后因他克莫司不耐受换用吗替麦考酚酯0.5 g每天2次,辅以罂粟碱、前列地尔改善微循环,波生坦降低肺动脉压,低分子肝素抗凝,甲状腺素补充治疗,呋塞米利尿等对症支持治疗。经治疗后患者关节疼痛症状减轻,胸闷憋气症状明显改善,皮下结节减小,2022年4月25日复查血常规:WBC 7.56×109/L,Hb 99 g/L,清蛋白30 g/L,红细胞沉降率30.1 mm/h,CRP 1.06 mg/L,补体C30.71 g/L,补体C40.07 g/L,免疫球蛋白G 20.6 g/L。胸部CT示间质性炎症较前变化不大、侧少量胸腔积液,心脏彩色多普勒超声示肺动脉高压(肺动脉收缩压90 mmHg)、右房扩大、右室扩大、三尖瓣反流(中度)、主动脉瓣反流(轻度)、二尖瓣反流(轻度),患者好转出院。出院后门诊规律随访,继续给予激素、吗替麦考酚酯、华法林、波生坦等药物治疗,复查血常规、CRP、肝肾功能正常。

A:舌面干燥少苔;B:技工手;C:双手指间关节伸面Gottron征;D:肘关节伸面皮下结节(类风湿结节)。

A:右腕关节;B:左腕关节。

2 讨 论

OS是指患者存在两种及以上结缔组织病的重叠,需同时满足相应的结缔组织病诊断标准[1]。OS的发病机制目前尚不明确。OS比较少见,其发病率为结缔组织病的4.5%～25.0%[4-5]。国外报道较多的是SSc重叠其他结缔组织病,20%～30%的SSc患者可以表现为OS或者合并其他自身免疫性疾病[6-7]。OS临床表现多样,主要取决于结缔组织病的组成种类,其中最常见的临床表现为肌肉骨骼受累,其次为皮肤受累[4,8-9]。结缔组织病具有多种组合,这使得OS的临床表现缺乏特异性,为OS内部结缔组织病种类的明确诊断增加了难度。报道较多的OS为SLE合并SSc、SLE合并PM/皮肌炎、SLE合并干燥综合征、SSc合并RA、SSc合并PM/皮肌炎、RA合并干燥综合征[4,8-10]。OS的基础治疗为糖皮质激素与羟氯喹,必要时可以使用免疫抑制剂。在难治性病例治疗中,可考虑应用生物制剂和静脉注射高剂量免疫球蛋白[11]。

根据本例患者的临床表现、实验室检验结果及相关检查结果,参考2011年的ASS诊断标准[12]、1987年美国风湿病学会的RA分类标准[13]、2002年的干燥综合征国际分类标准[14],符合ASS、RA、干燥综合征,故OS诊断成立。因患者有明显的关节症状伴有晨僵,查体有类风湿结节并随着治疗而变小,类风湿因子升高,超声提示双腕关节滑膜增厚、关节腔积液,这些均符合RA表现,虽然双手X线片未见骨质破坏,考虑与发病时间较短有关。当然,关节炎也可见于干燥综合征或ASS,但是滑膜增厚及类风湿结节在干燥综合征和ASS少见,故仍诊断RA,由于患者拒绝活检,缺乏病理结果是本研究的缺憾。关于SLE的诊断,本例患者无狼疮的典型临床表现,无标志性的抗体阳性(抗ds-DNA抗体、抗Sm抗体阴性),ANA强阳性,根据2019年欧洲抗风湿联盟/美国风湿病协会最新SLE分类标准[15],总分共计13分(溶血性贫血4分+胸膜或心包渗出液5分+补体C3和C4降低4分),满足SLE的分类标准。鉴于干燥综合征、ASS也可出现溶血性贫血、补体降低及浆膜腔积液,且该患者无典型的狼疮抗体,因此笔者诊断SLE的诊断不除外。ASS虽然可以并发关节炎、肺间质病变、贫血等,但是同时重叠3种结缔组织病并满足各个疾病的分类标准非常罕见。国外报道1例患者与本例情况类似,研究人员给予甲泼尼龙32 mg每天1次口服,以及经验性抗感染、利尿降压治疗,1个月后患者临床症状及实验室指标改善,但仍有心包积液[3]。作者同样给予激素及利尿降压治疗,并加用免疫抑制剂环磷酰胺、吗替麦考酚酯等,患者临床症状及化验结果改善,心包积液消失,但肺动脉高压仍较重,长期预后有待于进一步随访。

针对OS患者ILD发病情况,目前尚缺乏较为系统的综述。不同病种组合的OS的ILD发生率存在较大差异,但普遍高于单一结缔组织病组分。国内一项临床研究发现,23.2%的OS患者合并ILD或肺间质纤维化[4]。RA-原发性干燥综合征患者ILD发生率为34.88%[16],原发性干燥综合征-SLE患者ILD的发生率为12.2%[17]。重叠肌炎患者ILD发生率高达48.0%～61.0%[18-19],且ILD的发生与抗ARS抗体、抗Ro-52抗体相关[20]。但SSc与SSc-OS患者ILD的发生率无明显差异(34.0%vs.70.0%)[10,21]。与单一结缔组织病ILD患者比较,OS-ILD患者肺动脉高压的发病率更高[22]。SSc与SSc-OS患者肺动脉高压的发病率在不同报道中存在明显差异,JESSICA等[10]发现单纯SSc患者肺动脉高压的患病率(11.1%)高于SSc-OS患者(4.8%),而SAMAR等[21]发现SSc-SLE患者肺动脉高压的患病率(52.0%)高于单纯SSc患者(31.0%)。本例患者重叠4种结缔组织病,这种以ASS为主的OS合并严重肺动脉高压案例非常少见。

OS的预后取决于OS的类型,与重叠的病种密切相关。大藤真氏Ⅰ型OS(如SSc-SLE、SSc-PM/DM)的5年生存率为30.0%～67.0%,明显低于Ⅱ型、Ⅲ型[4]。传统结缔组织病的重叠较单一病种预后差,并且其预后与受累脏器、早期诊断、规范治疗存在明显相关性[23-24]。SCHERLINGER等[25]发现SSc-原发性干燥综合征患者致死率明显升高,但也有报道发现SSc-SLE患者与单纯SSc患者中位生存时间无明显差异[21],DM/PM-OS患者各组之间在疾病复发和死亡方面无明显差异[26]。因本例患者的随访时间尚较短,其预后有待进一步随访,需要积累较多病例进行深入研究。