调中益气汤加味治疗非小细胞肺癌表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂相关腹泻脾气亏虚证的临床研究※

韩坤余 刘 颖 赵常国△

(1.云南中医药大学第一临床医学院2020级硕士研究生,云南 昆明 650021;2.云南省中医医院肿瘤科,云南 昆明 650021)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)作为肺癌中最常见的组织学类型,其发病占肺癌总数的 80%～85%[1]。表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因是NSCLC中突变频率最高的基因,敏感突变率约50%[2-3]。其中EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI) 作为最先成功开发的靶向治疗抗肿瘤药物之一,显著改善了NSCLC患者的生存状况,改变了NSCLC的标准治疗模式[4]。腹泻作为EGFR-TKI临床应用中的主要不良反应,总体发生率为9.5%～95.2%[5],腹泻严重影响使用EGFR-TKI患者的依从性,是临床上的一个严重而棘手的问题。目前,多数学者认为EGFR-TKI相关腹泻是肠道蠕动变化、结肠隐窝损害、肠道菌群异常等多因素共同作用的结果[6]。中医学认为,脾气亏虚为NSCLC EGFR-TKI相关腹泻的关键病机之一,以健脾益气、化湿止泻治法为主。此外,中医药可改善EGFR-TKI相关腹泻患者的临床症状,延长其生存期,故而成为临床常用治疗方式之一[7]。2021年8月至2022年8月,我们应用调中益气汤加味治疗NSCLC EGFR-TKI相关腹泻脾气亏虚证35例,并与参苓白术颗粒治疗35例对照观察,结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部70例均为云南省中医医院肿瘤科门诊患者,按照随机数字表法分为2组。治疗组35例,男19例,女16例;年龄46～75岁,平均(62.40±9.16) 岁;腺癌29例,鳞癌6例;口服吉非替尼12例,阿法替尼10例,奥希替尼13例;腹泻分级[8]:1级11例,2级24例。对照组35例,男15例,女20例;年龄45～75岁,平均(63.60±8.10)岁;腺癌30例,鳞癌5例;口服吉非替尼15例,阿法替尼9例,奥希替尼11例;腹泻分级:1级6例,2级29例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《中华医学会肿瘤学分会肺癌临床诊疗指南(2021版)》[9]中NSCLC的诊断标准,临床以咳嗽、咯痰、咯血、喘鸣、胸闷、气急、胸痛等为主要临床表现。经基因检测确定NSCLC EGFR基因突变。腹泻诊断参照《内科学》[10]:排便次数增多(>3次/d),或粪便量增加(>200 g/d),或粪质稀薄(含水量>85%)。

1.2.2 中医诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[11]、《泄泻中医诊疗专家共识意见(2017)》[8]诊断标准,辨证为泄泻脾气亏虚证[12]。主症:大便次数增多,每日3次以上,便质稀溏或呈水样便;次症:神疲乏力,食少纳呆,食后腹胀,面色萎黄;舌脉:舌质淡,苔薄白,脉细弱。

1.2.3 纳入标准 符合中西医诊断标准,且腹泻分级属于1～2级;吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼治疗过程中出现腹泻的患者;年龄18～75岁,性别不限;预计存活3个月以上;Karnofsky功能状态评分(KPS)[11]≥60分;观察期间未进行放化疗等其他特殊治疗;依从性好,有随访可能。

1.2.4 排除标准 靶向治疗同时合并化疗等其他抗肿瘤治疗者;有消化道出血、肠梗阻等需禁食者;与靶向治疗无关的腹泻,如肿瘤自身所引起、化疗相关性、肠道感染性、急性中毒所致、肝胆胰源性、消化道器质性病变所致、内分泌疾病相关性腹泻等;伴有心、肝、肾、脑、造血系统等较严重的疾病者;过敏体质或已知对本研究中药成分过敏者;妊娠期、哺乳期妇女;临床资料不完整者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予参苓白术颗粒(云南腾药制药股份有限公司,国药准字Z53020280)6 g,每日3次口服。

1.3.2 治疗组 予调中益气汤加味。药物组成:炙黄芪60 g,党参30 g,薏苡仁30 g,茯苓30 g,山药30 g,麸炒苍术20 g,升麻20 g,柴胡15 g,陈皮15 g,木香10 g,砂仁10 g,炙甘草5 g。以上均为颗粒剂,由江阴天江药业有限公司提供。日1剂,开水200 mL冲服,每日3次饭后温服。

1.3.3 疗程 2组均7天为1个疗程,治疗2个疗程。

1.4 观察指标及方法 ①比较2组治疗前后中医症状评分变化[11]。将大便泄泻、神疲乏力、食少纳呆、食后腹胀、面色萎黄按无、轻、中、重度各记0、2、4、6分。②比较2组治疗前后KPS评分[11]。提高:KPS评分较治疗前增加>10分,降低:KPS评分较治疗前减少≥10分,稳定:KPS评分较治疗前增加或减少<10分。③观察2组腹泻复发情况。疗程结束后第7天电话随访2组腹泻疗效显效和有效的患者,若患者腹泻程度加重,可将其判定为复发。

1.5 腹泻疗效标准 显效:疗程结束后,腹泻分级减少2级;有效:疗程结束后,腹泻分级减少1级;无效:未达上述标准[8]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.6 中医证候疗效标准 疗效指数(尼莫地平法)= (治疗前中医证候评分-治疗后中医证候评分)/治疗前中医证候评分×100%。临床痊愈:症状、体征消失或基本消失,中医证候评分减少≥95%;显效:症状、体征明显改善,中医证候评分减少≥70%;有效:症状、体征均好转,中医证候评分减少≥30%;无效:症状、体征均无明显改善,甚或加重,中医证候评分减少<30%[11]。总有效率=(临床痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组腹泻疗效比较 治疗组总有效率91.43%(32/35),对照组总有效率77.14%(27/35),2组腹泻疗效比较差异有统计学意义(P<0.05),治疗组优于对照组。见表1。

表1 2组腹泻疗效比较 例

2.2 2组中医证候疗效比较 治疗组总有效率91.43%(32/35),对照组总有效率68.57%(24/35),2组中医证候疗效比较差异有统计学意义(P<0.05),治疗组优于对照组。见表2。

表2 2组中医证候疗效比较 例

2.3 2组治疗前后中医症状评分比较 除对照组面色萎黄评分外,2组治疗后其余症状评分均较本组治疗前改善(P<0.05)。治疗组治疗后除食后腹胀评分外,其余症状均较对照组改善(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后中医症状评分比较 分,M(P25,P75)

2.4 2组KPS评分比较 2组治疗后KPS评分比较差异有统计学意义(P<0.05),治疗组治疗后KPS评分优于对照组。见表4。

表4 2组KPS评分比较 例(%)

2.5 2组腹泻复发情况比较 治疗组复发率12.50%(4/32),对照组复发率37.04%(10/27),2组腹泻复发率比较差异有统计学意义(P<0.05),治疗组低于对照组。见表5。

表5 2组腹泻复发情况比较 例(%)

3 讨论

肺癌是一种起源于支气管黏膜和肺泡细胞的恶性肿瘤,其发病率逐年提升,病死率居恶性肿瘤之首[13],我国每年约有71.5万人死于肺癌,占世界肺癌死亡病例数的39.8%[14]。从肺癌的病理组织学类型来看,80%～85%为NSCLC,包括腺癌、鳞癌、大细胞癌等[15]。EGFR的异常表达可促进肿瘤细胞增殖、侵袭和转移[16],其在NSCLC中突变率较高。EGFR-TKI可显著提高EGFR基因突变阳性NSCLC患者的总生存率和无进展生存期[17]。当前,以吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼和奥希替尼等为代表的EGFR-TKI已成为EGFR突变晚期NSCLC不可或缺的治疗手段[18]。

腹泻是EGFR-TKI最常见的不良反应之一,临床表现为大便次数明显增多和大便性状的改变,大便次数常>3次/d,大便性状可表现为稀便、水样便、黏脓便或脓血便[9],腹泻严重时,患者可出现水电解质紊乱、皮肤黏膜弹性变差、嗜睡、烦躁、高热等脱水或中毒症状[19],严重影响了患者对靶向药物的依从性及日常生活起居。有研究显示,EGFR-TKI相关腹泻的发生,可能与EGFR-TKI增加了肠道氯化物的分泌、改变了胃肠通透性、破坏了回肠组织等有关[20-22]。现代医学治疗本病以止泻为主,常用药物为洛哌丁胺、蒙脱石散、益生菌、可待因等,若患者腹泻严重或出现水电解质紊乱,则积极配合静脉补液治疗[5]。本研究对照组应用参苓白术颗粒治疗,其源于参苓白术散,出自《太平惠民和剂局方·卷三》,原文记载该方可治疗“脾胃虚弱,饮食不进,多困少力,中满痞噎,心忪气喘,呕吐泄泻,及伤寒咳噫”,具有益气健脾、渗湿止泻之功。参苓白术散可调节脾胃升降,使脾胃运化功能正常,而脾主升清,胃主降浊,脾胃之气健运,腹泻减少[23-24]。研究显示,参苓白术散可明显降低结肠黏膜肿瘤坏死因子α(TNF-α)含量[25],这可能是该方治疗腹泻的机制之一。

根据临床症状,可将EGFR-TKI相关腹泻归属为中医学泄泻范畴。其病位主要在脾、胃,与肝、肾、大肠、小肠密切相关,正如《古今医彻·泄泻论》指出“泄泻之因多端,而要以脾胃为本”。其病机为脾虚湿盛,脾失健运,水湿不化,肠道清浊不分,传化失司。有中医学者认为,该病的发生可能与靶向药物对肠胃的刺激作用或者靶向药物的寒热属性有关[26],患者口服靶向药物,脾胃之气受损,加之患者素体脾胃虚弱,致使脾气亏虚,脾失健运,水湿内停,肠道传化失常发为泄泻。既往文献研究表明[27-30],本病中医证型以虚证居多,其中脾气亏虚、脾胃虚弱、肾阳虚衰为最常见证型,以健脾益气、化湿止泻、温补脾肾等治法为主。本研究选用脾气亏虚证EGFR-TKI相关腹泻作为研究对象,以健脾理气、燥湿止泻作为本病的基本治法,疗效确切。调中益气汤出自李东垣《脾胃论·卷中》“治四肢满闷……大小便清利而数,或上饮下便……嗜卧无力,不思饮食”,根据本病患者病情,本研究调中益气汤加味对原方进行了剂量及药物上的调整。相较于原方,本研究所用黄芪经炙后,其补气升阳之功更甚,更适合脾气亏虚证。甘草易为炙甘草,以加强补脾益气之效。人参虽能大补元气,但考虑其性过于温燥,故取用党参。在原方基础上加薏苡仁、茯苓、山药加强健脾止泻之功,加砂仁温脾止泻。方中炙黄芪、党参共为君药,炙黄芪味甘微温,补中益气,升阳固表,党参补脾益气,与炙黄芪协同增效。麸炒苍术燥湿健脾,砂仁温脾止泻,木香行气健脾,陈皮理气健脾,且防甘味药导致滞满,薏苡仁健脾止泻,茯苓甘淡渗利,既健脾,又渗湿,山药补脾肺肾,擅补脾胃之虚损,以上共为臣药。升麻、柴胡升阳明、少阳之清气,提中焦下陷之清气,清阳升则浊阴降,为佐药。炙甘草甘温,补脾益气,调和诸药。全方共奏健脾理气、燥湿止泻之效,治疗脾气亏虚引起的泄泻。有研究显示,调中益气汤可降低血清肿瘤标志物水平,有助于缓解肿瘤病情,提高患者生活质量[31]。调中益气汤治疗泄泻,取得了满意的临床疗效[32-33]。

本研究结果显示,治疗组腹泻疗效、中医证候疗效均优于对照组(P<0.05)。除对照组面色萎黄评分外,2组治疗后其余症状评分均较本组治疗前改善(P<0.05)。治疗组治疗后除食后腹胀评分外,其余症状评分均较对照组改善(P<0.05)。治疗组治疗后KPS评分优于对照组(P<0.05)。治疗组腹泻复发率低于对照组(P<0.05)。说明调中益气汤加味能更好地改善患者临床症状,提高患者体力状况,疗效确切,并能更好地控制患者腹泻复发情况,可使患者获得更好的远期效益。

综上所述,调中益气汤加味治疗NSCLC EGFR-TKI相关腹泻,能明显改善患者腹泻症状,缓解临床症状,提高体力状况,降低腹泻复发率,疗效确切,安全可靠,为靶向治疗后腹泻的治疗提供新的思路和用药经验,值得临床推广应用。