CTD-ILD患者血清KL-6与肺功能、实验室指标的相关性:Meta分析

李子锋 尹 龙 侯晓强 常彩云 雷云宏 付远芝

(三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院]中医科,湖北 宜昌 443003)

结缔组织病(connective tissue disease,CTD)是一系列由自身免疫异常引起的疾病,可累及全身器官[1]。间质性肺病(interstitial lung disease,ILD)是一组异质性疾病,包含已知病因的间质性肺疾病与特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia,IIP)等疾病[2]。CTD 的发病原因与遗传、表观遗传及环境等因素有关,但CTD 继发ILD 的发病机制暂不清楚,可能是由于CTD 患者自身组织相关抗原与致敏淋巴细胞相结合,从而对肺脏造成免疫损伤,约15%的CTD 患者常继发ILD[3]。涎液化糖链抗原-6(Krebs von den lungen-6,KL-6)主要表达于Ⅱ型肺泡细胞和支气管上皮细胞,是一种大分子糖蛋白,可作为炎症程度和肺纤维化的指标[4]。既往研究显示,结缔组织病相关间质性肺病(connective tissue disease-associated interstitial lung diseases,CTD-ILD)患者血清KL-6与肺功能、实验室指标相关性的结论并不一致[5-6],且CTD-ILD 患者血清KL-6 与肺功能、实验室指标相关性的Meta分析或系统评价鲜有报道。本研究拟对CTD-ILD 患者血清KL-6与肺功能、实验室指标的相关性进行系统评价和Meta分析,以期为相关临床决策提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 研究类型病例对照研究(case-control studies,CCS)、队列研究(cohort studies,CS)和横断面研究(crosssectional study,CSS)。

1.1.2 研究对象

CTD-ILD 患者。

1.1.3 研究指标

①血清KL-6 与肺功能指标的相关性。肺功能指标包括:用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、一秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)、一氧化碳弥散量(diffusion capacity for carbon monoxide of the lung,DLCO)、肺总量(total lung capacity,TLC)及占预计值的百分比。②血清KL-6与实验室指标的相关性。实验室指标包括:白细胞(white blood cell,WBC)、血红蛋白(hemoglobin,HGB)、血小板(platelet,PLT)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)、D-二聚体(D-dimer,D-D)、IgG、IgA、IgM、C3、C4、类风湿因子(rheumatoid factor,RF)、C 反应蛋白(C-reactive protein,CRP)及红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)。

1.1.4 排除标准

①无法获取任何一项上述研究指标的数据;②无法获取全文;③重复发表;④年龄<18岁。

1.2 检索策略

检索时间为数据库建立至2021年9月18日;以“全文”为限定字段;数据库为PubMed、Web of Science、Cochrane Library、知网、万方与维普。

具体检索策略如下(以PubMed为例):

#1:connective tissue disease-related interstitial lung disease OR CTD-ILD

#2:Krebs von den lungen-6 OR KL-6#3:#1 AND #2

1.3 文献筛选和资料提取

两位研究员独立进行文献筛选与数据提取,对于有差异的文献与数据,核查全文后讨论决定,提取的资料包括第一作者、发表年份、语言、研究类型、肺功能指标及实验室指标等。

1.4 文献质量评价

两位研究员分别进行评价,对于有歧义的部分通过讨论解决分歧,仍不能解决的咨询第三方决定。使用Newcastle-Ottawa Scale (NOS)量表[7]评价CCS与CS,使用JBI横断面研究评价工具[8]评价CSS。

1.5 统计学方法

采用R 4.02软件metacor程序包进行相关系数Meta分析。以Spearman相关系数(correlation coefficient,r)及其95%置信区间(confidence interval,CI)作为效应量;部分Pearson 相关系数转换为Spearman相关系数[9]后纳入分析。根据I2检验确定研究间异质性的大小,若I2<50%使用固定效应模型进行Meta分析;若I2>50%认为研究间异质性较大,使用随机效应模型进行合并。P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

本研究6个数据库共检索出相关文献331篇,使用Note express软件剔除57篇重复文献,剩下274篇文献阅读标题与摘要剔除204篇,剩余70篇文献阅读全文后剔除45 篇,最终25 篇文献纳入本次Meta分析,详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

本次研究共纳入25篇文献,发表年限从2015—2021年;包含13篇期刊论文与12篇学位论文;3篇英文,22篇中文;研究地点涉及中国、韩国及日本(表1)。

表1 文献基本资料表

2.3 纳入研究的偏倚风险评价结果

本次研究共纳入22 篇CCS、2 篇CS 与1 篇CSS;使用NOS 量表对CCS 与CS 进行评价,使用JBI横断面研究评价工具对CSS进行评价,评价结果见表2。

表2 偏倚风险评价表

2.4 Meta分析结果

2.4.1 CTD-ILD 患者血清KL-6与肺功能相关性的Meta分析

共有18篇文献报道了KL-6 与肺功能相关性,包含1 395名患者。肺功能相关指标均与KL-6呈负相关性,合并的相关系数为-0.619～-0.272,详见表3。所有指标纳入文献均小于10篇,未进行发表偏倚检验。

表3 CTD-ILD患者血清KL-6与肺功能相关性

2.4.2 CTD-ILD 患者血清KL-6与实验室指标相关性的Meta分析

共有12篇文献报道了KL-6与实验室指标的相关性,包含761名患者。WBC、LDH、D-D 与KL-6有相关性,合并后相关系数分别为0.091、0.383、-0.195。其余指标均与KL-6 无明显相关性(P>0.05),详见表4。Egger检验发现,CRP(t=0.05,P=0.963)与ESR(t=1.2,P=0.264)相关文献均无发表偏倚(P>0.05),其余指标纳入文献少于10篇,未进行检验。

表4 CTD-ILD患者血清KL-6与实验室指标相关性

3 讨论

Meta分析结果表明,CTD-ILD 患者KL-6水平与肺功能相关指标呈不同程度负相关,合并的相关系数为-0.619～-0.272,提示KL-6可能作为CTDILD 疾病严重程度的预测因子。KL-6主要表达于肺泡Ⅱ型上皮细胞及支气管上皮细胞,当肺部损伤时,肺泡Ⅱ型上皮细胞再生,KL-6表达量大幅增加,且大量释放入血[5]。研究发现[33],KL-6 与趋化因子CC配体18(CC chemokine ligand 18,CCL-18)在特发性肺纤维化发病的过程中有协同调节作用。CCL-18参与了转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)信号通路的活化,KL-6 通过活化TGF-β信号转导促进肺纤维化进程。肺功能与KL-6呈负相关,一方面可能是由于高水平KL-6 抑制 TNF-α信号通路的活化,使得肺泡细胞的自我更新能力和代谢功能下降导致肺功能受损;另一方面可能是由于高水平KL-6活化TGF-β信号通路,抑制细胞外基质的降解并促进细胞外基质的过度合成,导致肺部纤维化的发生,对肺功能造成严重影响[14]。

乳酸脱氢酶与血清KL-6呈正相关,相关系数为0.383,其余实验室指标与血清KL-6无相关性(P>0.05)或弱相关性(r=-0.195～0.091)。LDH 是一种糖酵解酶,可催化乳酸氧化为丙酮,在机体自身免疫调节与炎性反应中发挥着重要作用[15]。LDH 在细胞与体液之中存在,当组织发生损伤时LDH 被释放入血,导致血液中LDH 升高[22]。LDH 包括LDH1、LDH2、LDH3、LDH4和LDH5五种同工酶,LDH3主要表达于肺部,当CTD 患者自身的组织相关抗原与致敏淋巴细胞相结合对肺脏造成免疫损伤时,肺泡Ⅱ型上皮细胞再生,KL-6表达量大幅增加。同时,存在于肺泡Ⅱ型上皮细胞、内皮细胞和嗜中性粒细胞中LDH 的合成增加[24],可能导致KL-6 与LDH 具有一定程度的相关性。

本次Meta分析存在部分不足:①CTD 疾病种类、治疗方式、相关检测方法存在差异,可能会影响结果的准确性;②纳入人群主要集中于亚洲地区,可能会影响结论的普适性;③本次研究只检索了6个中英文数据库,可能存在选择偏倚;④本次研究部分指标相关文献较少,未评价发表偏倚。

综上所述,现有证据表明CTD-ILD 患者血清KL-6与肺功能及LDH 存在相关性。通过进行血清KL-6与LDH 的检测,对CTD-ILD 的早期病情判断与临床决策有一定的参考价值。