金天格胶囊治疗骨骼关节疾病的安全性Meta 分析

罗振东，张伊宁，叶小飞

金天格胶囊是国家批准的治疗骨量减少、骨质疏松症的中药一类新药，已于2003 年6 月获得国家中药一类新药证书并获准生产上市。其主要成分为人工虎骨粉，具有健骨作用，主要用于腰背疼痛、腰膝酸软、下肢痿弱、步履维艰等症状的改善，临床常用于治疗骨质疏松症、骨质疏松骨折、骨关节炎、类风湿关节炎、肾性骨病、骨量异常、强直性脊柱炎、腰椎间盘突出症等骨骼关节疾病。

骨骼关节疾病临床表现以骨痛、脊柱畸形、骨折、关节疼痛、僵硬、活动受限、侵蚀性/对称性多关节炎为主，针对该类疾病的防治措施主要有调整生活方式、补充钙剂和维生素D、抗炎、镇痛等，常用药物有骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、传统中药制剂、镇痛抗炎药物等。天然虎骨作为名贵中药材，其具有补肾壮骨功效，但由于动物保护法律规定而禁止使用，人工虎骨作为以天然虎骨的指纹图谱为标准研发的新一代替代品，其具有明显的抗炎、镇痛、健骨作用［1］。金天格胶囊主要成分是人工虎骨，其采用了非保护动物特定部位的骨骼，与天然虎骨具有相同的临床疗效，具有追风、定痛、抗炎、健骨效应，达到标本兼治的作用［2］。

研究结果表明，金天格胶囊用于治疗各类骨骼关节疾病展示出其良好的临床疗效，但也存在多种不良反应，如口干、恶心、呕吐等胃肠道系统症状，皮肤局部皮疹、瘙痒等皮肤系统反应。为进一步分析金天格胶囊治疗各类骨骼关节疾病的临床应用安全性，本文对近年来国内外期刊收录的金天格胶囊用于治疗各类骨骼关节疾病的相关临床研究文献进行Meta 分析，以期为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI，1979 年1 月1 日至2021 年11 月1 日）、万方数据库（Wanfang， 1998 年1 月1 日至2021 年11 月1 日）、维普中文科技期刊（VIP，1989 年1 月1 日至2021 年11 月1 日）。中文检索主题词包括“金天格胶囊”“人工虎骨粉”“骨质疏松”“骨质疏松性骨折”“骨关节炎”“类风湿关节炎”“肾性骨病”“骨量异常”“强直性脊柱炎”“腰椎间盘突出症”，采用布尔逻辑（与、或、非）进行组合。

计算机检索Pubmed、ScienceDirect 数据库，MeSH 主题词和关键词包括“Jintiange”“osteoporosis”“OP”“osteoporotic vertebral compression fracture”“OVCF”“osteoarthritis”“rheumatoid arthritis”“renal osteopathy”“abnormal bone mass”“AS”“LDH”，检索建库至2021 年11 月1 日发表的所有文献。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：与金天格胶囊、人工虎骨粉安全性研究相关，包括临床观察性研究及随机对照研究等。

排除标准：重复发表、无详细数据、无结局指标、系统评价或Meta 分析文献。

1.3 资料提取、质量评价及偏倚风险评价

采用EndNote X9 标准版软件合并检索结果，筛除重复检索的结果，剩余文献资料由2 名评价员独立筛选和提取，并交叉核对，若意见不统一，则同第三方讨论。纳入文献的资料提取包括第一作者、发表时间、研究对象的基本特征、样本量、干预措施的具体细节、疗程、失访或退出情况、结局指标等。

采用Cochrane 手册5.1.0 推荐的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险。质量标准参考Jadad 质量记分法，纳入研究的质量评价要点为是否采用了随机并具体阐述了随机法，方法是否恰当；分配方案是否被很好地隐藏；是否采用了盲法，是否具体描述了盲法；是否对失访和退出作出了清楚的描述，是否进行了意愿治疗分析。本研究使用RevMan 5.3.5 软件的倒漏斗图进行分析，判断发表偏倚的强度。

1.4 统计学处理

采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3.5 软件进行统计分析。采用比值比（OR）与95%可信区间（95%CI）作为二分类变量的疗效统计量；采用均数差与95%CI作为连续性变量的疗效统计量。异质性检验采用Homogeneity test（Q检验），若各研究间异质性较低时（P＞0.10，I2＜50%），将采用固定效应模型做Meta 分析；相反，各研究间若异质性较大时（P＜0.10，I2＞50%），则考虑用随机效应模型，若数据无法合并，则进行定性分析。

2 结果

2.1 检索结果

基于检索策略共检索出符合纳入及排除标准的中英文文献共96 篇，经过查阅、剔除重复文献，共筛选到安全性相关文献44 篇，包括2 篇系统评价、2 篇Meta 分析［3-6］、1 篇前瞻性随机双盲对照临床研究和39 篇临床观察研究。40 篇临床研究文献中均包含金天格胶囊临床应用相关不良反应信息，而4 篇系统评价/Meta 分析中纳入的研究文献均来源于上述40 篇文献，根据纳入及排除标准进行剔除，最终纳入40 篇临床研究文献，对汇总安全性信息进行回顾性Meta 分析。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

纳入的40 篇临床研究中，治疗组共2 284 例，对照组共2 035 例。除了1 篇前瞻性随机双盲对照临床试验研究外［7］，其他均为探究金天格胶囊治疗各类骨质疏松或膝骨关节炎的临床观察性研究，其治疗方案多为金天格胶囊单用或金天格胶囊联合其他药物。针对纳入研究的患者数量、干预方式、治疗疾病、主要不良反应等内容进行了归纳总结，纳入研究的基本特征及质量评价见表1。

表1 纳入研究的基本特征及质量评估

2.3 方法学质量评价

本次研究纳入的40 篇文献中均报告金天格胶囊临床使用安全性信息。如表1、图2-3 所示，根据Cochrane 手册“随机对照试验偏倚风险的评估工具（Version 5.3.5）”以及Jadad 量表对纳入研究作方法学质量评价；使用RevMan 5.3.5 软件进行倒漏斗图分析，结果表明各研究分布较对称，且均分布在三角形顶部，说明针对不良反应分析的研究发表偏倚较小，且可信度较高。

图2 纳入研究的风险偏倚评价

图3 纳入研究的偏倚风险总结

图4 纳入研究的发表偏倚倒漏斗图

2.4 Meta 分析

2.4.1 金天格胶囊临床应用安全性Meta 分析

纳入文献中临床应用金天格胶囊用于治疗骨骼疾病均报道了安全性信息。如图5 所示，本次系统评价共纳入了4 319 例患者，其中金天格胶囊治疗组共纳入2 284 例患者，发生了194 例次不良反应；而常规治疗对照组共纳入2 035 例患者，共发生了259 例次不良反应。Meta 分析结果显示金天格胶囊单独或联合常规治疗，其在临床应用时不良反应的发生与对照组比较比较差异有统计学意义［OR=0.68，95%CI（0.56，0.83），P=0.000 2］，较常规治疗具有更好的安全性，且各研究结果之间存在一定的异质性［χ2=54.95，df=39（P=0.05），I2=29%］。

图5 金天格胶囊临床应用安全性Meta 分析森林图

2.4.2 金天格胶囊临床应用各类骨骼疾病安全性Meta 分析

2.4.2.1 金天格胶囊用于治疗骨质疏松症安全性Meta 分析 骨质疏松症为临床中最为常见的全身性骨骼疾病，临床表现为骨量低及骨组织微结构损坏，从而导致骨脆性增加，继而引发易发性骨折［47-48］。骨质疏松症临床上分为原发性骨质疏松症和继发性骨质疏松症，而原发性骨质疏松症又分为绝经后骨质疏松症（Ⅰ型）、老年性骨质疏松症（Ⅱ型）和特发性骨质疏松症（包括青少年型）3 类［49］。

如图6 所示，针对临床应用金天格胶囊治疗骨质疏松症的研究进行了Meta 分析，旨在评价其临床用于治疗骨质疏松症的安全性。本次共纳入了2 599 例患者，其中治疗组共纳入1 423 例患者，发生了115 例次不良反应；而对照组共纳入1 176 例患者，共发生了146 例次不良反应。Meta 分析结果显示金天格胶囊单独或联合其他药物治疗，在临床应用时其不良反应的发生与对照组比较差异有统计 学 意 义［OR=0.70，95%CI（0.54，0.91），P=0.007］，较常规治疗具有更好的安全性，且各研究结果之间存在一定的异质性［χ2=31.67，df=19（P=0.03），I2=40%］。

图6 金天格胶囊用于治疗骨质疏松症安全性Meta 分析森林图

2.4.2.2 金天格胶囊用于治疗骨质疏松性骨折安全性Meta 分析 由于骨质疏松症的骨量减少、骨强度降低进而影响到胸腰椎功能，从而极易诱发骨质疏松性椎体压缩性骨折。多项临床研究结果表明［27-29,31-35］，金天格胶囊临床治疗骨质疏松性椎体压缩性骨折安全性较高，值得临床推广。

如图7 所示，针对临床应用金天格胶囊治疗骨质疏松性骨折的研究进行了Meta 分析，旨在评价其用于临床治疗骨质疏松性骨折的安全性。本次共纳入了755 例患者，其中治疗组共纳入379 例患者，发生了26 例次不良反应；而对照组共纳入376 例患者，共发生了47 例次不良反应。Meta 分析结果显示金天格胶囊单独或联合其他药物治疗时，其在临床应用时不良反应的发生与对照组比较差异有统计学意义［OR=0.52，95%CI（0.32，0.86），P=0.010］，较对照组常规治疗具有更好的安全性，且各研究结果之间存在一定的异质性［χ2=11.86，df=8（P=0.16），I2=33%］。

图7 金天格胶囊用于治疗骨质疏松性骨折安全性Meta 分析森林图

2.4.2.3 金天格胶囊用于治疗膝骨性关节炎安全性Meta 分析 膝骨性关节炎常见于老年人，以关节软骨的退行性改变、破坏及骨质增生为主要病理特征，从而引起膝关节肿胀、疼痛、僵硬、功能障碍，甚至瘫痪、残疾等［50］。

如图8 所示，针对临床应用金天格胶囊治疗膝骨性关节炎的研究进行了Meta 分析，旨在评价其用于临床治疗膝骨性关节炎的安全性。本次Meta 分析共纳入了723 例患者，其中治疗组共纳入361 例患者，发生了39 例次不良反应；而对照组共纳入362 例患者，共发生了59 例次不良反应。Meta 分析结果显示金天格胶囊单独或联合其他药物治疗，其在临床应用时不良反应的发生与对照组比较差异有统计学意义［OR=0.60，95%CI（0.39，0.97），P=0.03］，且各研究结果之间无异质性［χ2=4.94，df=7（P=0.67）,I2=0］。

图8 金天格胶囊用于治疗膝骨性关节炎安全性Meta 分析森林图

图9 金天格胶囊用于治疗其他骨骼关节疾病安全性Meta 分析森林图

2.4.2.4 金天格胶囊用于治疗其他骨骼关节疾病安全性Meta 分析 金天格胶囊临床亦常用于治疗其他骨骼关节疾病，如类风湿性关节炎、肾性骨病、骨量异常、强直性脊柱炎、腰扭伤、腰椎间盘突出症等，但仅有少数研究报道相关不良反应［43-45］。

共纳入3 项研究共242 例患者，其中治疗组共纳入121 例患者，发生了14 例次不良反应；而对照组共纳入121 例患者，共发生了7 例次不良反应。Meta 分析结果显示金天格胶囊单独或联合其他药物治疗，其在临床应用时不良反应的发生与对照组比较差异无统计学意义［OR=2.14，95%CI（0.83，5.53），P=0.12］，且各研究结果之间无异质性［χ2=0.55，df=2（P=0.76），I2=0］。

2.4.3 临床应用金天格胶囊对不同系统的安全性Meta 分析

针对不同的累计系统器官进行Meta 分析，在胃肠系统方面，Meta 分析结果显示金天格胶囊单独或联合其他药物治疗，其在临床应用时不良反应的发生与对照组比较比较差异有统计学意义［OR=0.65，95%CI（0.51，0.83），P＜0.05］。而在皮肤及皮下组织类等系统器官，组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 金天格胶囊对不同系统安全性Meta 分析

3 讨论

骨骼关节疾病多发于老年人，随着年龄增长，激素水平下降，机能发生退化，骨破坏量大于骨形成量，导致总骨量丢失，骨组织量减少，骨小梁变细，并发生各类炎症反应，从而引发骨质疏松、骨折、骨关节炎、类风湿关节炎、肾性骨病、骨量异常、强直性脊柱炎、腰椎间盘突出症等疾病［51］。2017 年《原发性骨质疏松诊疗指南》指出类风湿关节炎为骨质疏松症独立危险因素，与健康人相比，类风湿关节炎患者更易发生骨质疏松，从而增加致残率。骨骼关节疾病临床表现常见为骨痛、脊柱畸形、骨折、关节疼痛、僵硬、活动受限、侵蚀性/对称性多关节炎等，严重影响老年人的生活质量。

金天格胶囊具有祛风止痛、补肾壮骨的作用，临床用于腰背疼痛、腰膝酸软、下肢痿弱、步履维艰等症状的改善［52］。现代药理学研究表明，金天格胶囊可以增加人血清钙浓度，增加骨密度，提高骨强度及韧性，同时抑制骨的吸收，减少骨量丢失；其内富含多种成骨元素、肽、蛋白及氨基酸，可显著改善骨小梁结构，促进成骨细胞增殖，加速新骨的形成［53］。此外，金天格胶囊能修复损伤的软骨表面，对关节软骨具有保护作用［54］；降低膝骨性关节炎患者关节中基质金属蛋白酶3（MMP-3）、白细胞介素-1β（IL-1β）水平，升高基质金属蛋白酶组织抑制剂-1（TIMP-1）及转化生长因子-β1（TGF-β1）的水平，从而达到抗炎的效果，进而起到保护关节软骨、改善膝骨性关节炎患者膝关节功能的作用［38,55］。金天格胶囊能有效纠正非透析期肾性骨病患者的钙磷代谢紊乱，抑制继发性甲状旁腺激素（PTH）、碱性磷酸酶（ALP）的分泌，并具有一定的肾脏保护作用［56］，其临床疗效显著，且较为安全，具有较高的临床应用价值。

通过本次金天格胶囊上市后安全性文献回顾分析及上市前安全性临床资料检索、梳理发现，金天格胶囊临床应用于骨骼关节疾病治疗方面具有较好的安全性。通过对不同生理系统发生不良反应的比较分析发现，金天格胶囊临床应用所提及不良反应主要为胃肠道反应，如口干、便秘、呕吐、恶心，其次为头晕、发热、肌痛等神经系统症状，以及皮肤瘙痒、皮疹、过敏等皮肤及皮下组织类症状，均为预期不良反应，暂未见任何严重不良反应报道。虽然上述不良反应多为金天格胶囊现行版说明书中的预期不良反应，但考虑上述文献多为基于小样本的临床疗效观察性研究，仅简单陈述不良反应的发生频次，而治疗方案中联合药物也各有不同，故无法明确其不良反应的发生与金天格胶囊的关联性强度。

本次Meta 分析存在一定程度的局限性。大多数纳入研究随机方法不明确，提及随机数字表法，但未描述序列产生的过程，且多数未提及分配隐藏、盲法等，可能导致多种偏倚风险；虽然进行了亚组分析，但仍然存在一定的异质性。检索国内数据库，纳入的研究均为中文研究。对PubMed 数据库进行了预检索，未发现合格英文研究，可能存在语言分布偏倚。虽然本系统评价研究表明金天格胶囊临床应用是安全可靠的，但由于纳入研究存在质量限制及病例数量限制，因此，上述结论尚需要更多高质量的随机对照试验进一步验证，同时在临床应用时应持续关注相关不良反应的发生。

综上所述，金天格胶囊临床应用于各类骨骼关节疾病治疗时，不良反应主要是胃肠道、皮肤过敏类不良反应，此提示在患者首次用药时注意提醒患者观察用药后反应，必要时及时停药、就医。当使用本品出现不良反应时，及时识别并采取停药措施即可好转或痊愈，尤其是胃肠道反应。而对于皮肤过敏类反应除停药措施外，通常需要及时采取抗过敏治疗，以避免皮肤过敏反应进一步加重。总之，金天格胶囊单独或联合其他药物治疗不良反应小，药物安全可靠。