Sirt1在衰老性肌萎缩中的作用

莫夏 杨威 陈宁 范晶晶

(1武汉体育学院运动医学院,湖北 武汉 430079;2武汉体育学院运动医学院运动训练监控湖北省重点实验室)

骨骼肌是人体中最大的分泌器官,也是主要的钙、磷存储仓,占人体质量的40%～50%,其分泌的肌因子不仅维持自身功能,还与其他组织器官存在广泛的交互作用,对人体健康至关重要〔1〕。衰老性肌萎缩是一种以肌肉质量下降和功能衰退为主要特征的增龄性疾病。根据欧洲衰老性肌萎缩症工作组的定义,社区老年人中患肌肉衰减症的比例为1%～29%,长期接受护理的人群则高达14%～33%〔2〕。衰老性肌萎缩症不仅严重影响患者的生活质量,还给社会带来了巨大的经济负担〔3〕。因此,明确衰老性肌萎缩症的病理机制具有重要价值。研究显示,衰老性肌萎缩症与卫星细胞、线粒体和神经肌肉接头(NMJ)的功能紊乱及微小核糖核酸(miRNAs)的表达异常有关,并且伴随着自噬功能下降〔4～7〕。随着研究的深入,人们发现沉默信息调节因子(Sirt)1在骨骼肌生理病理过程中具有重要作用〔8〕。本文将从卫星细胞、线粒体、NMJ、自噬及miRNAs方面探讨Sirt1调控衰老性肌萎缩的作用机制,并探讨有效的预防和治疗方式。

1 Sirt1的生物学特性及其在骨骼肌中的表达变化

Sirt是一类在进化上高度保守的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)+依赖性去乙酰化酶,主要包含7个成员,Sirt1～7。Sirt家族的结构、组织分布、亚细胞定位各不相同,因此在生物体中的作用也存在差异。Sirt1由747个氨基酸构成,包含3部分结构域:保守的催化域(244～512残基)、NH2末端(513～747残基)和COOH末端(1～180残基),其中催化域具有与NAD+的腺嘌呤核糖结合的位点。41～46位氨基酸残基的核定位信号(KRKKRK)决定了Sirt1的核蛋白性质,但在某些细胞中,Sirt1在NH2末端序列的帮助下可穿梭于细胞核与细胞质之间发挥作用。作为一个组蛋白去乙酰化酶,Sirt1可以去乙酰化组蛋白H1、H3和H4的赖氨酸残基,也可以去乙酰化叉头框蛋白(FoxO)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子(PGC)-1α、核因子-κB、p53、缺氧诱导因子1α等非组蛋白的赖氨酸残基〔9,10〕;这种广泛的靶点反映了Sirt1具有很强的生理调节能力。Sirt1具有高度保守性,在多种组织中均表达,包括大脑、肝脏、胰腺、心脏、脂肪和骨骼肌〔11〕。生理状态下,Sirt1在骨骼肌中有较高的表达,其表达下调与衰老性肌萎缩密切相关。Myers等〔12〕发现特异性敲除Sirt1会导致小鼠最大肌肉力量和平均收缩力量下降,而过表达Sirt1后收缩期间肌肉的抗疲劳性和力量随之增强。进一步利用高通量RNA测序发现,敲除Sirt1引起了骨骼肌基因表达谱大规模变化,并出现了胰岛素信号和线粒体功能紊乱,而过表达Sirt1的小鼠并未出现类似情况〔13〕。这些结果表明,Sirt1在衰老诱导的骨骼肌萎缩中扮演了重要的角色。

2 Sirt1调控衰老性肌萎缩的机制

衰老性肌萎缩是多因素诱导的结果,卫星细胞的活性、线粒体的质量控制、NMJ的信号传递、自噬的水平及miRNAs的表达都是其影响因素,这一过程受到复杂的分子机制调控,Sirt1在其中扮演着重要角色。

2.1卫星细胞 也称骨骼肌干细胞,被认为是成体骨骼肌细胞成肌分化的唯一干细胞来源,在骨骼肌形成和损伤后修复中具有重要作用。卫星细胞具有两种状态:静止和活化。当受到细胞内外刺激时,卫星细胞被激活进入细胞周期,进而增殖、分化为成肌细胞,融合形成新的肌管和成熟的肌纤维。骨骼肌形成的过程主要依赖成肌调节因子(MRFs),包括生肌分化因子(MyoD)、肌生成素(myogenin)、成肌因子(Myf)5、Myf4。随着年龄增长,MRFs(如myogenin、MyoD)等相关基因的表达被抑制,卫星细胞增殖和分化能力下降,从而表现为骨骼肌萎缩〔14〕。

Sirt1在卫星细胞的自我更新中扮演着重要角色,其表达下调会减少肌纤维的形成,使DNA损伤后修复能力下降,促进骨骼肌细胞老化和肌纤维萎缩〔15〕。Sirt1能调控卫星细胞周期,过表达会激活增殖细胞核抗原(PCNA),诱导卫星细胞由G1期进入S期,促进肌前体细胞(MPC)的增殖,使MPC进一步转化为肌细胞。这是有丝分裂后肌细胞核的主要来源,在整个生命过程中维持骨骼肌的结构和功能〔16〕。Sirt1还能通过抑制核蛋白的表达促进卫星细胞增殖。老年小鼠的骨骼肌卫星细胞中p21waf1/cip1、p27Kip1、p53等核蛋白的表达会抑制细胞周期蛋白激酶〔17〕,使成视网膜细胞瘤基因(Rb)磷酸化并阻止DNA的合成,进而限制卫星细胞的增殖〔18〕。 p21waf1/cip1还可与PCNA结合,抑制MPC的增殖。Sirt1通过下调p21waf1/cip1促进MPC的增殖,继而诱导肌纤维生成〔19〕。但在该实验中Sirt1也上调了p27Kip1的表达,分析可能是由于p27Kip1在一定程度上促进了细胞周期蛋白D与周期蛋白依赖性激酶4/6的结合〔19〕。另外,通过使p53去乙酰化,抑制p21waf1/cip1的表达也是Sirt1促进卫星细胞增殖的方式之一〔19〕。以上结果表明,Sirt1诱导细胞周期、抑制核蛋白表达可能是恢复衰老骨骼肌卫星细胞功能的重要策略。

但是,Sirt1在卫星细胞中的作用仍存在争议。Machida等〔18〕在老年肌卫星细胞中发现,细胞核中Sirt1上调的同时p53/p21waf1/cip1和FoxO1/ p27Kip1的表达也上升了。这可能是由于肌肉干细胞核中较高水平的Sirt1下调了MyoD活性并抑制肌生成素和肌收缩蛋白,从而降低了成肌的潜能〔20〕。Sirt1还与MyoD/P300/CBP相关因子(PCAF)复合物及组蛋白乙酰转移酶GCN5相互作用,抑制肌肉特异性增强子组蛋白的去乙酰化,阻止骨骼肌分化〔21〕。 另外,通过限制葡萄糖利用率改变 NAD+/NADH 比率抑制肌肉分化的研究也显示Sirt1表达上升〔22〕。可见,在响应环境刺激的变化中,Sirt1似乎是平衡骨骼肌干细胞增殖与分化的核心,而其在衰老肌卫星细胞中的作用仍需更多探讨。

2.2线粒体质量控制 线粒体是一种可塑性极强的细胞器,可以通过融合/分裂及生物发生来应对外界刺激维持代谢稳态,其形态、分布和功能的改变都会影响骨骼肌的功能。以线粒体融合/分裂、线粒体生物发生等异常为特征的线粒体失常在衰老性肌萎缩中广泛存在。

2.2.1线粒体融合/分裂 线粒体融合/分裂是代谢产物、蛋白质和线粒体DNA(mtDNA)重新分布的前提,也是维持骨骼肌稳态的关键〔23〕。线粒体融合主要依赖线粒体融合蛋白(Mfn)1、2和视神经萎缩蛋白 (OPA)1,它们分别调控线粒体外膜和内膜的融合。GTPase 胞质动力相关蛋白(Drp)1和分裂相关蛋白(Fis)1则是线粒体分裂的关键因子,被募集至线粒体外膜后形成活化的GTP依赖线粒体裂变点促使线粒体发生分裂〔24〕。线粒体融合/分裂与衰老性肌萎缩密切相关〔25〕。衰老过程中,线粒体融合/分裂失衡,导致线粒体功能紊乱,代谢产物及受损的线粒体异常堆积,氧化应激增强,继而造成肌萎缩。在Wistar大鼠中Mfn1和Fis1蛋白的表达随年龄上调〔26〕,而特异性敲除骨骼肌的Mfn1和Mfn2后,年轻小鼠也表现出了严重的骨骼肌萎缩特征〔27〕。这可能是线粒体融合与分裂失衡引起了mtDNA受损和线粒体基因组缺陷,从而导致线粒体功能障碍,引起了骨骼肌萎缩〔27〕。越来越多的研究揭示了Sirt1调控线粒体融合/分裂在骨骼肌萎缩中的作用。在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的小鼠肌肉样本中,利用腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)激活剂可逆转棕榈酸诱导的Mfn2下降和Drp1上调,平衡线粒体融合/分裂,从而改善肌萎缩。其机制在于,AMPK的活化与Sirt1形成正反馈并激活下游的(PGC)-1α,从而恢复了线粒体的功能和维持了骨骼肌的稳态〔28〕。PGC-1α还可以通过激活雌激素相关受体-α 促进 Mfn2 转录干预线粒体融合/分裂〔29〕。在不同的应激下,AMPK 活化可能在调节线粒体融合/分裂方面表现出不同的作用〔30〕,这是否会影响Sirt1在线粒体融合/分裂中的作用还需要进一步的研究。Sirt1调控线粒体融合/分裂是否直接参与衰老诱导的肌萎缩尚未有研究证实,上述的结果或许可以提供一定的理论依据。

2.2.2线粒体生物发生 线粒体生物发生是调节骨骼肌内稳态的重要因素〔31〕,若发生障碍则可能导致骨骼肌萎缩。D-半乳糖诱导的衰老大鼠模型和自然衰老的美国癌症研究所(ICR)小鼠模型研究均发现腓肠肌线粒体形态和数量异常变化,且氧化应激反应增强〔31,32〕。这些变化会导致活性氧增加、mtDAN损伤,引起衰老性肌萎缩〔33〕。Sirt1是骨骼肌线粒体生物发生的标志之一,可通过AMPK/PGC-1α通路改善线粒体功能紊乱〔34～36〕。PGC-1α是线粒体生物发生的关键调控因子,主要分布在心肌和骨骼肌等能量需求较高的组织,能够增强细胞应对能量需求的变化〔37〕。PGC-1α能直接与核呼吸因子1相互作用并调节线粒体转录因子A (TFAM)的表达,从而激活mtDAN 复制,诱导线粒体生物发生〔38〕;若PGC-1α的表达下调,则出现线粒体生物发生障碍,导致骨骼肌萎缩。在衰老诱导的肌萎缩中,PGC-1α 的表达明显下降〔39〕,通过转基因或转染成体肌纤维过表达PGC-1α后可以诱导线粒体的生物发生并增强肌肉耐力〔40,41〕。当PGC-1α的Thr177和Ser538位点被AMPK磷酸化后〔34〕,Sirt1也可以进一步去乙酰化PGC-1α,调控线粒体生物发生〔42〕。静息状态下,PGC-1α和AMPK 是调节骨骼肌线粒体功能的重要因子,但在运动诱导的应激中似乎不是必需的〔43〕。Sirt1/AMPK/PGC-1α调控骨骼肌线粒体生物发生,改善氧化应激,减少活性氧的产生或许可以为衰老性肌萎缩的研究提供新思路。

2.3神经肌肉接头 NMJ位于神经末梢与肌纤维间,主要由突触前膜、突触后膜和突触间隙构成,依靠化学递质-乙酰胆碱(ACh)传递信号。从神经纤维传来的动作电位引起突触前膜中的突触小泡释放ACh,进而与突触后膜内的乙酰胆碱受体(AChR)结合,触发骨骼肌的动作电位引起肌肉收缩。骨骼肌的正常功能与NMJ的支配密不可分。事实上,NMJ的功能障碍已成为衰老性肌萎缩的病理机制之一〔44〕。NMJ与衰老相关的变化包括突触后膜碎片化、神经末梢与突触后结构接触不良等,这些变化在多数四肢和躯干肌肉中表现明显〔45〕。Snyder-Warwick等〔46〕发现,在17月龄的小鼠中,NMJ的组成部分,如运动神经末梢、AChR和施万细胞,均表现出与衰老相关的形态学变化,并且大约80%的NMJ会出现异常。Sirt1是哺乳动物中的“长寿基因”,其过表达参与了神经对骨骼肌的支配。Myers等〔12〕发现,特异性敲除卫星细胞中的Sirt1能在不改变肌纤维横桥数目的情况下影响骨骼肌的功能,考虑与NMJ的支配有关。过表达下丘脑中Sirt1也可以促使NMJ的形态趋向年轻化,同时增加施万细胞、运动神经纤维和AChR的数量〔46〕。虽然在年轻小鼠中 Sirt1并不是维持NMJ正常发育和功能所必需,但在衰老的小鼠中过表达Sirt1却对运动神经元具有保护作用〔47〕。机制研究显示,Sirt1能通过激活PGC-1α改善肌纤维萎缩,因为PGC-1α是骨骼肌响应运动神经元活动的关键调节因子,可以有效促进NMJ相关基因的转录和增加AChR的表达〔48〕。这些研究表明,Sirt1在稳定NMJ的功能以及延缓衰老性肌萎缩中具有不可或缺的作用。

2.4自噬 骨骼肌萎缩是由于蛋白质合成与降解失衡导致肌肉质量下降和功能衰退。真核细胞中,自噬通过清除功能失调的细胞器、异常聚集和未折叠的蛋白质参与骨骼肌的代谢过程〔49〕。在衰老过程中,自噬功能缺陷会导致卫星细胞、线粒体和NMJ功能失调,进而引起骨骼肌萎缩〔33,50,51〕。研究报道,在啮齿动物骨骼肌中,特异性敲自噬相关基因7后出现了线粒体功能紊乱、肌纤维降解等现象,引起了骨骼肌萎缩和肌病〔50〕。本团队在急性衰老性肌萎缩的模型中也发现微管相关蛋白 1A/1B-轻链 3(LC3)、酵母ATG6同源物Beclin1等自噬相关蛋白表达显著下降,且线粒体形态和功能严重受损〔51〕。另外,衰老所致的自噬功能紊乱或年轻个体中自噬缺陷均会导致卫星细胞数量和功能下降,证明了自噬在维持卫星细胞功能中的重要作用〔52,53〕。不仅如此,适度的自噬可以促进NMJ的生长,若自噬功能异常则会导致NMJ结构受损和轴突退化,影响骨骼肌功能〔54,55〕。因此,自噬功能缺陷或许是衰老性肌萎缩中卫星细胞、线粒体和NMJ功能失调的共同原因。

Sirt1是通过自噬调节衰老性肌萎缩的重要因子,其下游的AMPK、PGC-1α和FoxO也参与其中。Sirt1的激活剂白藜芦醇(RSV)和Sirt1激活剂(SRTAW04)具有调节氧化应激并诱导自噬,形成细胞保护机制的作用。Sirt1与AMPK形成正反馈激活下游的UNC-51样激酶、Beclin1、ATG等自噬相关因子促进自噬体的形成,从而加速降解功能失调的线粒体,恢复卫星细胞的活性,延缓衰老性肌萎缩。此外,Sirt1可通过PGC-1α间接激活自噬调控线粒体功能〔31〕。PGC-1α通过抑制FoxO的表达平衡自噬和泛素-蛋白酶体系统,阻止蛋白质的降解。FoxO是自噬和泛素-蛋白酶体系统的共同调节因子,既可通过肌肉萎缩盒F基因(MAFb/Atrogin-1)、肌肉指环基因(MuRF)1、F-bxo蛋白21(SMART)等泛素蛋白酶促进蛋白质降解,也可激活LC3、B细胞淋巴瘤(Bcl)-2和腺病毒E1B 19 kD相互作用蛋白(Binp)3等自噬基因清除异常累积的线粒体〔56〕。若PGC-1α过表达则会导致FoxO介导的自噬水平下降,使受损线粒体无法及时清除,加速肌纤维的降解〔57〕。因此,PGC-1α在衰老性肌萎缩中的作用与其表达水平和下游信号通路的活性相关〔58〕。另外,Sirt1也可以中断FoxO3a的转录,抑制Atrogin-1、MuRF1介导的蛋白质降解,从而改善骨骼肌萎缩〔59〕。综上,Sirt1是调节衰老性肌萎缩的重要因子,能够与AMPK、PGC-1α、 FoxO等相互作用调控自噬水平,维持卫星细胞的活性、线粒体的功能和NMJ的稳定,从而延缓骨骼肌萎缩。

2.5miRNAs miRNAs是一组由19～24个核苷酸组成的高度保守的非编码RNA,其作用机制主要是通过与靶基因的3′非翻译区(UTR)结合,促进靶mRNA的降解或抑制蛋白质的翻译〔60〕。mRNA 通过调节卫星细胞功能、肌肉肥大和肌纤维转换,在胚胎发育和成人的成肌过程中发挥重要作用〔61,62〕。随着年龄增长,骨骼肌中部分miRNAs的表达出现异常,影响骨骼肌质量和功能〔63〕。miRNAs调控Sirt1在衰老和衰老相关的疾病中具有重要作用〔64〕。Kondo等〔65〕发现,老年小鼠骨骼肌原代细胞中miR-195的表达水平是年轻小鼠的2.3倍,而Sirt1和端粒酶逆转录酶(TERT)的表达显著下调。若将anti-miR-195转染至衰老的肌细胞中,Sirt1和TERT的表达均上调,且端粒酶长度增加,诱导性多能干细胞的作用也增强。Soriano-Arroquia等〔66〕利用生信分析和建模预测了miR-181a在衰老相关的肌肉功能紊乱中发挥重要作用,并验证了衰老过程中miR-181a及其靶基因Sirt1的差异表达。体外实验也证明了,miR-181a与Sirt1 3′UTR结合可以抑制肌管的发育〔66〕。肌纤维是骨骼肌的基本单位,衰老、肥胖、糖尿病等均可导致其发生转化,这一过程受到严格的分子机制调控,miRNAs和Sirt1在这一网络中有着重要作用。 Wen等〔67〕的实验表明,在C2C12肌管中,miR-22-3p的表达可以通过抑制AMPK/Sirt1/PGC-1α信号,下调肌球蛋白重链(MyHC)Ⅱb的表达及上调MyHCⅠ和MyHCⅡa的表达,抑制骨骼肌纤维由快肌纤维向慢肌纤维转化。以上研究结果提示,miRNAs 通过Sirt1及其下游通路调控骨骼肌的肌管发育和肌纤维转化可能会为破译与衰老和衰老相关疾病的分子途径提供新的见解。

3 靶向Sirt1对衰老性肌萎缩的干预作用

基于Sirt1在调控衰老性肌萎缩中的重要作用,越来越多的研究将目光聚焦于Sirt1以寻求有效的预防和治疗方法。

3.1白藜芦醇 RSV是植物中的一种多酚抗氧化剂和热量限制模拟物,可以通过激活Sir2(Sirt1的同源物)来延长酵母的寿命,也可以改善哺乳动物多种组织的衰老表现,包括主动脉、骨骼、骨骼肌等。体内外研究已经证实了RSV激活Sirt1对衰老骨骼肌的积极作用。Sin等〔68〕发现,在快速老化(SAMP8)小鼠中,8个月的RSV干预上调了的Sirt1去乙酰化酶活性,降低了p300和FoxO1的去乙酰化,使磷酸组蛋白(PP)H和葡萄糖转运蛋白(GLUT)4的表达上调,从而促进了葡萄糖摄取。上调的Sirt1还激活了磷酸化蛋白激酶B(p-AKT)ser307,抑制了磷酸化胰岛素受体底物(p-IRS)ser473和磷酸化诱导型一氧化氮合酶(p-iNOS),保护了胰岛素信号免受衰老的影响。另外,RSV激活Sirt1也能通过下调p53的表达,抑制衰老肌细胞凋亡、减少DNA碎片化。但这一过程中Bax和Bcl-2的蛋白含量却没有变化。可见,在RSV的作用下,Sirt1通过何种机制抑制细胞凋亡,调控衰老性肌萎缩仍需更多研究去探讨。Sirt1/AMPK/PGC-1α被普遍认为是诱导衰老骨骼肌线粒体生物形成的关键通路。RSV能通过上调骨骼肌中AMPK和Sirt1的表达,使PGC-1α去乙酰化,促进线粒体生物形成,从而提高运动耐力〔69〕。但是有研究发现,RSV干预对PGC-1α的蛋白表达并无影响〔68,70〕。另外,不同剂量的RSV干预对Sirt1缺陷小鼠腓肠肌中AMPK的活性具有相反的作用,表明RSV可能以依赖或非依赖Sirt1的方式调节AMPK。综上,RSV激活Sirt1可以提高葡萄糖代谢和胰岛素敏感性,降低细胞凋亡,从而保护衰老骨骼肌细胞。然而,RSV干预后衰老骨骼肌中Sirt1的活性及其相关机制的变化仍需要探讨。

3.2运动 不动或少动的生活方式是加速老年人骨骼肌萎缩的原因之一。通过适当的运动来增加骨骼肌的机械刺激是维持骨骼肌质量和功能的有效方式。Koltai等〔71〕利用肌肉消融术将大鼠的腓肠肌和比目鱼肌去除后,跖肌的质量上升了40%,Sirt1、AKT、配对盒(Pax)7、PCNA、MyoD等与骨骼肌生长修复有关的蛋白表达均上调,证实了机械负荷对骨骼肌质量、功能维持的重要性。运动能够激活自噬、提高卫星细胞活性和线粒体功能,改善衰老性肌萎缩,Sirt1似乎是这一过程中的作用靶点。运动可通过烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)激活Sirt1,降低氧化应激和DNA损伤。NAMPT是合成NAD的关键,对于调控Sirt1的活性具有重要作用。在衰老大鼠中,中等强度的跑台运动可以上调NAMPT和线粒体解偶联蛋白-3,维持线粒体膜电位,保护肌细胞免受脂肪酸的伤害,降低活性氧(ROS)的产生〔72〕。Cordeiro等〔73〕发现,线粒体失衡触发的线粒体非折叠蛋白反应有助于线粒体代谢稳态的维持,他们利用60%最大力竭速度的跑台运动干预24月龄小鼠,结果显示Sirt1的表达显著上调,并激活了线粒体失衡介导的线粒体非折叠蛋白反应,有效提高了全身的代谢水平和运动能力,另外,Sirt1、PGC-1α及TFAM 也参与了人体骨骼肌线粒体对高强度间歇运动的适应性〔74〕。在衰老过程中蛋白乙酰化水平上升是导致骨骼肌萎缩的另一原因。运动正是部分通过激活Sirt1提高蛋白的去乙酰化水平,维持线粒体的功能,发挥了保护衰老肌细胞的作用〔42〕,这也从另一个角度为运动延缓衰老性肌萎缩的结论提供了理论支持。

运动、RSV调控Sirt1对衰老性肌萎缩的作用存在复杂的关系。不管是运动、RSV还是二者的结合均能够通过激活AMPK/Sirt1通路抑制骨骼肌细胞凋亡,重塑骨骼肌的形态和超微结构,继而改善衰老性肌萎缩〔75〕。在增强骨骼肌质量方面,运动或运动联合RSV的效果尤为明显。提示在老年性肌萎缩中运动联合补充剂或许是更好的预防和治疗方法〔75〕。运动也能通过miRNAs调控Sirt1的表达,发挥其对衰老性肌萎缩症的作用。Koltai等〔76〕利用miRNAs芯片,同时从RNA和蛋白水平对比了65岁以上的高水平运动员与同龄人股外侧肌之间的抗氧化和代谢相关蛋白的表达水平。结果显示,在高水平运动员的股外侧肌中,miR-7的表达水平较低,而Sirt1、Sirt3、SOD2 和 FoxO1的mRNA和蛋白水平都显著上调,说明规律运动能够下调miR-7的表达,维持线粒体的生理功能,降低年龄相关的炎症反应,提高细胞的代谢水平和抗氧化的能力。RSV能缓和氧化应激和凋亡反应,改善线粒体功能,提高葡萄糖耐受和胰岛素敏感性。最近的证据表明,miRNAs在其中发挥了重要作用。经RSV处理后的C2C12成肌细胞会影响某些miRNAs的表达,如miR-20b、miR-149、 miR-22-3p的下调,以及miR-21、miR-27b的上调〔77〕。其中,miR-27b能够以依赖Sirt1的方式上调并靶向FoxO1发挥与RSV类似的作用〔78〕。miR-22-3p则下调AMPK、Sirt1、PGC-1α的表达,调控骨骼肌纤维转化〔79〕。这些结果表明,调节miRNAs的表达或许是研究RSV有益作用的一种新方法,也为衰老性肌萎缩症的治疗提供了新思路。需要注意的是,运动或者RSV激活Sirt1及其下游通路延缓衰老性肌萎缩仍存在争议,可能与实验的模型,运动的方式、频率、强度,RSV的剂量等有关。

综上,Sirt1被认为是调控衰老性肌萎缩的重要因子,通过干预卫星细胞活性、线粒体质量控制、NMJ支配及自噬水平,从而调控骨骼肌萎缩。miRNAs、白藜芦醇、运动等作为Sirt1的调控因素在衰老性肌萎缩的预防和治疗中发挥着重要作用(图1)。但Sirt1作为调控衰老性肌萎缩的关键因子仍存在诸多争议,如实验模型的局限性、相关蛋白的表达差异和转录或翻译后修饰。Sirt1通过复杂的细胞分子网络在骨骼肌中表现出了重要的生理意义,也在肌萎缩中发挥了关键的病理学意义。不同干预方式对Sirt1在骨骼肌中的作用受到模型、剂量、频率、干预时长等的影响,这也为Sirt1成为临床治疗骨骼肌萎缩的靶点增加了困难。那么,未来对Sirt1在衰老性肌萎缩中的研究应探讨更适合的动物模型以及干预处方,增加对Sirt1作用的了解。

图1 Sirt1及其下游靶基因通过调控卫星细胞、线粒体、NMJ、自噬等延缓衰老性肌萎缩