瑞巴派特分散片的处方工艺及体外释放研究

康禄，关志宇，蒋元森，蒋慧纲，史伟民

（江西同和药业股份有限公司，江西宜春，330700）

0 引言

瑞巴派特片由日本大冢制药株式会社合成研发并于1990 年12 月首次获批准上市［1］，是一种前列腺素诱导剂，可以刺激前列腺素的产生，减弱中性粒细胞的活性，清除自由基。此外，瑞巴派特片还可以通过提高胃黏液中糖蛋白的含量、抑制胆汁酸，加强对胃黏膜的保护。其在临床上用于胃溃疡、急性胃炎、慢性胃炎的急性加重期胃黏膜病变（糜烂、出血、充血、水肿）的改善［2-5］。本文将瑞巴派特制备成分散片以期加快分散速度，提高溶出速度，为瑞巴派特的临床应用奠定基础。

1 仪器与材料

1.1 仪器

湿法混合制粒机（型号：SHLG300，宜春万申机械制药有限公司）；溶出仪（型号：RC12AD，天大天发）；高效液相色谱仪（型号：Agilent 1260，安捷伦）；紫外分光光度仪（型号：TU-1810S，梅特勒-托利多）；蠕动泵（型号：LAB-V1，申辰）；电子分析天平（型号：MS105DU，梅特勒-托利多）。

1.2 材料

瑞巴派特片（批号：8F80MT1，日本大冢制药株式会社）；瑞巴派特（批号：05-20190528C，江西同和药业股份有限公司）；微晶纤维素（型号：SH105，安徽山河药用辅料）；低取代羟丙纤维素（日本曹达株式会社）；羧甲淀粉钠（台湾永日、安徽山河：立崩、安徽山河：SH-H）；羟丙纤维素（南京业健医药科技有限公司）；硬脂酸镁（安徽山河药用辅料股份有限公司）。

2 方法与结果

2.1 瑞巴派特分散片的处方筛选

2.1.1 瑞巴派特分散片初定制备方法

根据相关文献［6-8］和预实验结果确定本实验的初步处方和工艺。

称取瑞巴派特、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素置于湿法混合制粒机内，搅拌转速2 r/s，切割转速2 r/s，混合5 min，加入纯净水14 g，加入时间60s，加水结束，搅拌转速2 r/s，切割转速4 r/s，使用20 目筛网过筛；放入烘箱内干燥，烘箱温度75 ℃，干燥时间约40 min。结束后将羧甲淀粉钠、硬脂酸镁装入自封袋内，手动混合5 min，压制片重0.17 g，硬度约80~90 N。

2.1.2 不同粒径瑞巴派特原料药对溶出的影响

原料药的粒径对分散片的溶出影响较大，一般应先进行微粉化处理。本实验分别考察了不同粒径的API所制制剂对溶出的影响，三种处理API 的方式分别如下，样品1：API 未处理；样品2：API 用钢磨粉碎30s；样品3：API 用旋转粉碎机8000rpm 粉碎5min。

样品2 和样品3 的粒径分别为D90=5μm和D90=20μm左右，该原料试制的片剂样品在pH=6.0 时溶出介质的溶出度无明显差异，样品1（D90 为70+μm）的原料药试制的片剂样品溶出度明显偏低。但由于钢磨粉碎时原料药粉尘较大，且粉碎后的物料易黏附在粉碎机上，因此考虑为粒径过小导致静电较大，故将原料瑞巴派特的粒径D90 控制范围确定为20μm 左右。表1 为不同粒径瑞巴派特原料药对溶出度的影响。

表1 不同粒径瑞巴派特原料药对溶出的影响

2.1.3 崩解剂考察

药物的崩解行为直接影响着药物的溶出速度。分散片和普通片最大的区别是：分散片必须在3 分钟内崩解，而普通片在15 分钟内崩解即可。瑞巴派特是一种难溶性的化合物，其制剂崩解相对较困难，因此，崩解剂的种类及用量的选择尤为重要。本研究其他条件控制不变，选取羧甲基淀粉钠（CMS-Na）和低取代羟丙纤维素（L-HPC），并对用量和厂家进行考察。

结果表明，羧甲基淀粉钠作崩解剂整体表现比低取代羟丙纤维素更优。故后续选择羧甲基淀粉钠作崩解剂，从溶出结果来看，台湾永日的羧甲基淀粉钠溶出较慢，安徽山河的“立崩”和“SH-H”溶出效果较好，但“立崩”的效果更优于“SH-H”，故选择安徽山河的“立崩”作为本分散片的崩解剂，用量为7%~8%；从溶出度来看，崩解剂外加后溶出度比单纯内加要高，故崩解剂定为内外共加，且外加崩解剂的用量为崩解剂总量的40%~60%为宜，因此确定崩解剂一半内加，一半外加。考察结果见表2 和表3。

表2 崩解剂的种类及添加方式考察

表3 羧甲基淀粉钠的用量考察

2.1.4 黏合剂考察

疏水性药物瑞巴派特与辅料之间的黏合性较小，故考虑加入黏合剂。在其他条件控制不变的情况下，以羟丙纤维素作为黏合剂，通过调整羟丙纤维素的型号、用量进行考察。

结果显示，从崩解时间来看，HPC-SL 崩解稍慢于HPC-L 及HPC-EF；从溶出结果来看，HPC-SL 制备的样品溶出较HPC-L 及HPC-EF 制备的样品慢，HPC-L和HPC-EF 制备的样品崩解时间和溶出基本一致。但最终确定HPC-L 型号作为处方的黏合剂。从崩解时间来看，黏合剂用量增加后，崩解变慢，当黏合剂用量达到6%以后，崩解时间超过3 分钟。从溶出结果来看，黏合剂用量增加到6%后，溶出行为变慢。故黏合剂用量确定在2%~4%为宜。考察结果见下表4 和5 所示。

表4 黏合剂的型号考察

表5 黏合剂用量考察

2.1.5 硬脂酸镁用量筛选

考察硬脂酸镁用量对压片工序及溶出行为的影响，从溶出结果来看，硬脂酸镁用量增加，溶出行为变慢，故在满足压片工艺的条件下，硬脂酸镁用量越低越好，初步定在2.0mg/片，可满足压片工序要求。考察结果见表6。

表6 润滑剂用量考察

2.1.6 分散片的正交实验

采用L9（34）表设计正交实验，优化瑞巴派特分散片中的崩解剂加入量（A），黏合剂加入量（B），润滑剂加入量（C）。按照正交实验设计进行不同处方的制备，以崩解时间与释放度为评价指标对处方进行优化。正交实验设计表与实验结果如下表7、表8 和表9 所示。

表7 瑞巴派特分散片因素水平表

表8 正交实验设计表及实验结果

表9 方差分析

上述结果显示：各因素的影响规律C ＞B ＞A，A、B、C 因素水平之间有显著性差异。确定最佳处方为A1B2C2，即崩解剂加入量为7%，黏合剂加入量为3%，润滑剂加入量为1%。

2.1.7 最优处方确认

根据处方研究中各辅料用量筛选结果确认本品的处方用量组成如下表10 所示。

表10 最优处方表

2.2 瑞巴派特分散片工艺的考察

2.2.1 制粒工艺的选择

瑞巴派特原料在处方中占比超过50%，由于原料粒径小，流动性较差，可压性低，因此无法采用直接压片工艺或干法制粒工艺，可以通过湿法制粒工艺进行改善，增加其流动性和可压性，故选择湿法制粒工艺。

2.2.2 喷液速度的考察

蠕动泵喷液速度可能会影响颗粒状态。黏合剂喷液速度过大会造成床内湿度大，颗粒粒度大，后续干燥时间长；喷液速度过慢可能会导致制粒不成功，因此设计实验时，将蠕动泵的转速分别设为50rpm、60rpm、70rpm、100rpm，考察对蠕动泵喷液速度的影响。

实验结果表明，各个转速下得到的中间体颗粒流动性较好，压片时无黏冲现象，片面光洁。从崩解结果来看，蠕动泵转速越快崩解时间越长，50rpm 至100rpm 的转速得到的分散片均能够较快地分散；从溶出结果看，处方4 溶出偏慢偏低，其他处方溶出基本一致。说明蠕动泵转速在100rpm 时会影响分散片的溶出。故确定蠕动泵的转速为50~70rpm。考察结果见表11。

表11 蠕动泵喷液速度的考察

2.2.3 混合时间考察

预混：称取处方量的API、微晶纤维素、羧甲淀粉钠于湿法混合制粒机内，混合5min，搅拌转速3r/s，切割转速10r/s，分别于3min、5min、8min 取5 个样品检测混合均一性。

总混：称取颗粒重量后，按收率加入羧甲淀粉钠混合5min，再加入硬脂酸镁混合15min，转速10rpm。于5min、10min、15min 取出5 个样品检测混合均一性。

从考察结果来看，在预混和总混考察的时间点中颗粒的混合均一性RDS%均能达到要求，而预混混合3min，物料即可混合均一，总混混合5min，物料可混合均一，故将预混的时间定为3min，总混的时间定为5min。考察结果见表12。

表12 不同混合时间下颗粒混合均一性考察

表13 最优处方与工艺的验证

2.2.4 最佳处方工艺

上述结果显示，该工艺选择湿法制粒，将瑞巴派特、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠（内加）置于湿法混合制粒机内预混合，预混时间3min，搅拌转速2r/s，切割转速2r/s。羟丙纤维素配制成溶液后用蠕动泵泵入湿法混合制粒机中，制粒切割转速3 r/s，搅拌转速10 r/s，雾化压力0.1Mpa，蠕动泵转速70 rpm。黏合剂溶液加完后再制粒1min。过20 目筛，放入烘箱内干燥，干燥温度75℃，干燥时间40min。烘干后过20 目筛。加入外加部分羧甲基淀粉钠，搅拌转速3r/s，切割转速10r/s，混合时间5min；再加入硬脂酸镁，搅拌转速3r/s，切割转速10r/s，混合时间5min。进行压片，硬度80N。得到的瑞巴派特分散片能够在3min 内崩解成均匀的颗粒并通过二号筛。

2.2.5 最优处方工艺验证

根据上述最优处方和工艺所述方法平行制备3 份样品，样品的溶出度和崩解时间结果如下表所示。

2.3 瑞巴派特分散片的体外溶出实验

参考日本药典中瑞巴派特普通片溶出度测定的方法，采用pH=6.0 溶出介质、桨法50r/min 的溶出方法对瑞巴派特分散片及普通片进行溶出对比实验，取样时间点5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、120min。

实验方法：分别取瑞巴派特分散片和瑞巴派特普通片，以磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液900mL 为溶出介质（配置方法：取十二水合磷酸氢二钠17.91g，加水溶解并稀释至1000mL，得到0.05mol/L 磷酸氢二钠溶液；另取一水柠檬酸5.25g 加水溶解并稀释至1000mL，得到0.025mol/L 柠檬酸溶液；用柠檬酸溶液调节磷酸氢二钠溶液的pH 值至6.0），采用浆法，转速为50r/min，在规定的时间点（5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min、120min）取溶液适量，滤过，精密量取续滤液2mL，置10mL 量瓶中，用溶出介质稀释定容，摇匀，得到供试品溶液；另取在105℃干燥2h 的瑞巴派特对照品20mg，置100mL 量瓶中，加N,N-二甲基甲酰胺溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取10mL，置100mL 量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液照紫外-可见分光光度法，分别在326nm 波长处测定吸光度，计算得到溶出度。瑞巴派特分散片和普通片的累积溶出度数据（见表14），并依据溶出结果绘制得到溶出曲线图（见图1）。

图1 瑞巴派特分散片和瑞巴派特普通片溶出曲线对比

表14 瑞巴派特分散片和普通片累积溶出度数据

由上面结果可知，瑞巴派特分散片和普通片的终点溶出度结果都达到90%以上。但从整个溶出曲线来看，分散片与普通片之间溶出速度及溶出量差异较大，两者相似因子f2 只有32.2（f2 ＜50），说明分散片和普通片的溶出曲线不相似，溶出行为有明显的差别。从溶出度数据和溶出曲线可知分散片的溶出速度明显快于普通片。本研究的瑞巴派特分散片属于快速崩解型药物，进入溶出介质后5min 累积溶出度达到41.3%，20min 达到80.4%，45min 达到95.8%；而普通片在5min 时累计溶出度只有14.7%，20min 时达到56.3%，45min 时只有78.6%。分散片比普通片能更快地达到终溶。由此可知，瑞巴派特分散片的溶出速度比普通片更快，溶出量比普通片更高。

3 讨论

日本橙皮书中，瑞巴派特片在pH=6.8 溶出介质中15min 时溶出85%以上，为快速溶出；在水溶出介质中6h 溶出量不超过20%；在pH=1.2 溶出介质中6h 几乎未溶出；在pH=6.0 溶出介质中10min 溶出量约40%，30min 溶出量约80%，90min 达到溶出平台。本实验中瑞巴派特普通片的溶出度测定结果和日本橙皮书中结果基本一致。因此选择pH=6.0 介质测定溶出度，作为本实验中瑞巴派特分散片和瑞巴派特普通片的溶出行为对比，具有较好的区分力。此外，日本药典中收载的瑞巴派特普通片的溶出度测定方法也仅在pH=6.0 介质中进行测定。

本研究中，瑞巴派特分散片在pH=6.0 介质中，5min累积溶出度为41.3%，20min 累积溶出度达到80.4%，50min 分钟左右达到终溶。比较可知，本研究的瑞巴派特分散片溶出速度和溶出量明显优于瑞巴派特普通片。