从脾与能量代谢认识慢性胃炎“炎-癌转化”发生机制

田依冰 李中玉 温艳东

(1 中国中医科学院西苑医院,北京,100102; 2 中国中医科学院眼科医院,北京,100000)

胃癌作为消化道常见恶性肿瘤,位居我国恶性肿瘤发病率第3位[1]。最新流行病学调查显示,2020年全球胃癌新发及死亡病例分别为108.91万和76.88万,寻找胃癌防治的有效措施刻不容缓[2]。根据Correa级联反应模式,慢性胃炎(Chronic Gastritis,CG)是胃癌发生的独立危险因素[3]。长期慢性“非可控性炎症”可使病变从感染或自身免疫性炎症演变为肿瘤,这种从“炎症反应-癌前病变-癌症”的发展过程称为“炎-癌转化”[4]。中医认为脾虚是CG“炎-癌转化”的基本病机。近来研究发现,脾的生理功能与线粒体能量代谢过程极为契合,且胃黏膜“炎-癌转化”过程中能量代谢异常表现与脾虚及病理产物所致胃黏膜损伤的表现高度一致,提示CG“炎-癌转化”过程可能与机体能量代谢有关。基于研究进展和中医传统理论,本文将从脾与能量代谢角度论述CG“炎-癌转化”发生机制,以期深入了解胃黏膜“炎-癌转化”的病理演变过程,为临床诊疗提供客观化依据。

1 “中医脾——线粒体相关”学说

中医认为脾为“后天之本”“气血生化之源”“与胃以膜相连”,共同掌管水谷津液在人体中的受纳与运化,并将营养物质输送全身,供给机体各部所需能量及物质,维持人体正常生理活动。现代医学认为,机体的主要能量来源是人体细胞在线粒体中进行的三羧酸循环产生三磷酸腺苷(Adenosine Triphosphate,ATP)这一能量代谢过程。由此,刘友章教授提出了“中医脾——线粒体相关”学说,认为线粒体的功能特点与中医“脾”的生理功能多有共通[5]。

1.1 脾主运化与线粒体能量代谢过程相似 “脾者,裨也”。《疡医大全》中对其描述为“在胃之下,裨助胃气,以化谷也”。饮食物通过消化道进入人体后,由胃受纳,不断化生为水谷精微,游溢布散,输送于脾,“脾气散精,上归于肺……水精四布,五经并行,合于四时五脏阴阳”,从而滋养人体各部的组织器官,维持其功能运转。此即为脾最主要的生理功能——主运化。该过程恰与食物的消化、吸收及营养物质转送入血至全身进行能量代谢的过程相吻合。线粒体作为人体的“能量工厂”,广泛分布于全身各细胞内。通过三羧酸循环和氧化磷酸化,参与营养物质的能量转化代谢过程,将糖类、脂质、蛋白质等“水谷精微”转化为ATP以供能。中医认为“气”是维持人体正常活动的根本,脾主运化以“生气”,正是线粒体中生物氧化供能过程的体现[6]。

1.2 脾虚与线粒体能量代谢异常表现一致 脾为中土,运化水谷精微,滋养脏腑经络以供应人体正常功能。若脾虚失司则水谷不归正化,全身各脏器无以滋养,则出现一系列脏器功能低下的表现,如《脾胃论·肺之脾胃虚论》记载:“脾胃之虚,怠惰嗜卧,四肢不收……体重节痛,口苦舌干,食无味,大便不调,小便频数,不嗜食,食不消。”线粒体作为机体三大营养物质生物氧化和氧化磷酸化产生能量的主要细胞器,其能量代谢紊乱,不仅会影响葡萄糖、蛋白质、脂质等营养物质的合成与转化过程,还可影响核酸和水液的代谢[7]。研究发现,机体出现脾虚证候时,常伴有线粒体能量代谢降低现象[8]。线粒体功能障碍,糖酵解过程受抑制,ATP及葡萄糖生成减少,与机体出现神疲乏力、四肢倦怠等能量不足的表现密切相关。蛋白质消化吸收过程受阻,则表现为食欲下降、消瘦、乏力等,上述表现均与脾虚症状类似。此外,脂类代谢障碍所致血脂异常也多与中医脾虚生痰、脾虚生湿等有关[9]。基于上述认识,脾的生理功能与线粒体能量代谢高度相关。

2 脾虚贯穿CG“炎-癌转化”全过程

CG“炎-癌转化”即“CG-胃癌前病变-胃癌”的发展过程。其中,胃癌前病变是萎缩性胃炎向胃癌进展的重要环节,主要包括肠上皮化生和异型增生[10]。中医认为,胃癌前病变的发生与脾虚关系密切,并受气滞、湿(痰)阻、血瘀等病理产物的影响,积聚于胃脘,损伤胃膜而生[11]。其中,正虚(脾虚)是“炎-癌转化”的内在因素,邪盛(湿、痰、瘀等)是“炎-癌转化”的重要条件[12]。

2.1 脾虚是CG“炎-癌转化”的发病基础 中医发病理论认为,疾病的产生与变化不外乎邪气对机体的损害与正气抵抗损害之间的矛盾斗争过程。邪气之所以能够侵袭人体而致病,多由正气虚弱无以抵御外邪所致,即所谓“邪之所凑,其气必虚”。脾作为后天之本,具有化生气血、护卫机体的作用,在疾病的发生发展中发挥重要作用。正如《黄帝内经》所云:“谷气通于脾,六经为川,肠胃为海……五脏皆得胃气,乃能通利。”

李杲在《脾胃论》一书中,对脾胃学说进一步完善发展,提出了“内伤脾胃,百病由生”的观点,认为“百病皆由脾胃衰而生也”。CG患者发生胃黏膜“炎-癌转化”的原因亦多以脾虚为本。脾胃受损,加之受情志不和、饮食失调、外邪犯胃(幽门螺杆菌感染等)、药物所伤及先天禀赋不足等致病因素的影响,损伤脾胃,致使中焦气机升降失调,脾胃失于运化,导致湿(痰)阻、血瘀等各种病理因素产生,进一步加重对脾胃的损伤。病变日久,中气更虚,血行无力,痰瘀交阻,化毒损膜,逐渐进展为胃癌。本团队在前期有关中医证型与胃黏膜病理演变过程的相关性研究中发现,脾胃虚弱存在于胃黏膜“炎-癌转化”的各个阶段,尤其在萎缩及肠化阶段更为显著[13]。

2.2 脾虚所致湿、痰、瘀等病理产物是“炎-癌转化”的驱动因素 现代研究显示,胃黏膜“炎-癌转化”过程除了与脾虚有关,气滞、痰阻、湿热、血瘀等病理因素也在其中发挥重要作用。程若东等[14]研究发现,脾胃虚弱证多见于胃黏膜萎缩及肠化,胃络瘀血证则与异型增生密切相关。胃黏膜病理演变过程中,中医证候有“正虚”向“标实”发展的趋势,提示瘀血等病理产物或是胃黏膜发生“炎-癌转化”的关键因素。胃癌前病变发病过程中,存在着“因虚夹邪,因实致虚”的病机演变趋势,“本虚标实”的证候表现始终贯穿其中[15]。

《临证指南医案》提到“脾宜升则健,胃宜降则和”。一方面,脾胃位居中焦,是全身气机升降之枢纽。脾胃虚衰,气机升降失调,则脾不可升,胃无以降,水谷精微不得运化,水反为湿,谷反为滞,湿阻、食停壅塞于胃;气机阻滞日久,血行不畅,瘀血与痰浊、湿热等相互黏结,日积月累,浊毒内生,损伤胃络,促使胃黏膜从炎症反应向癌症转化。另一方面,以上病理产物堆积,阻碍中焦气机,脾气无以生发,脾胃失健,进一步加速了湿浊、痰饮、气滞、瘀血等致病因素的产生,化毒损膜。邪毒致病多耗伤人体正气,邪盛正衰,则病情迁延,毒瘀黏结,留滞于虚损之处,致使“虚者更虚”“实者愈实”,逐渐出现胃黏膜组织异常改变,最终形成肿瘤[16]。

3 线粒体能量代谢与胃黏膜“炎-癌转化”的相关性

3.1 “脾虚”与线粒体功能低下均可导致胃黏膜损伤 脾虚是胃黏膜“炎-癌转化”的基本病机,有研究表明线粒体的退变是脾气虚的病理基础,胃黏膜的损伤即是由各种细胞器的退行性病变所致[17]。胡齐等[18]发现脾虚大鼠存在脂质过氧化损伤及细胞能量代谢障碍,而大鼠灌胃给药四君子汤后则上述损伤均有所改善,提示健脾益气法可改善线粒体功能,从而对能量代谢产生影响。此结果表明,能量代谢异常可能是脾虚所致胃黏膜出现萎缩、肠化生、异型增生等病理组织学变化的内在表象。张家祥等[19]研究显示,线粒体功能受损可使其启动自噬,诱导糖代谢重编程,增强炎症反应,导致胃黏膜细胞凋亡程序失衡,促进“炎-癌转化”的发生。以上研究均提示,脾虚在胃黏膜“炎-癌转化”过程中,或可通过影响线粒体能量代谢在胃黏膜损伤过程中发挥作用。

3.2 “痰湿”“血瘀”等病理产物的产生与线粒体能量代谢密切相关 在脾虚的基础上,痰湿、瘀血等病理产物也在胃黏膜病理演变过程中起着重要的推动作用。有研究发现,脾虚所致“湿阻”“血瘀”等也与线粒体能量代谢有关。杨旭等[20]模拟湿阻中焦证大鼠,发现模型组大鼠Na+-K+-ATP酶活性降低,线粒体能量代谢功能减弱。林海鸣等[21]发现,水湿困脾大鼠体内氧化损伤指标升高,自由基清除酶活性下降,细胞线粒体功能减低,电镜下显示部分线粒体明显肿胀。运用中药“培土制水”法可使线粒体功能恢复。鱼藤酮作为线粒体呼吸链中复合物Ⅰ的经典抑制剂之一,会引起线粒体功能紊乱、活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)生成增加,参与“痰浊”“瘀血”的形成[22]。线粒体不仅是细胞有氧呼吸及能量代谢的主要场所,也是细胞凋亡的重要环节。ROS可以调节细胞功能,参与细胞分化过程。线粒体功能障碍会导致线粒体DNA(Mitochondrial DNA,mtDNA)损伤甚或突变,引起肿瘤产生。研究显示,mtDNA变异在胃癌的发生发展中起着重要作用[23]。由此可见,线粒体能量代谢在胃黏膜“炎-癌转化”过程中十分关键。以上研究结果可为探究胃黏膜“炎-癌转化”发病机制的微观生物学表象,提供一些新的参考思路。

4 从脾与能量代谢论治胃癌前疾病

目前西医对胃癌前疾病的治疗主要是以根除幽门螺杆菌为主,并配合抑制环氧合酶、保护胃黏膜、叶酸、促进胃动力等其他对症治疗方案,但并无特效治疗药物[24]。中医药在胃癌前疾病辨证诊治方面有着突出的优势,在逆转肠化、防治癌变等方面疗效显著[25]。《伤寒论·辨脉法》中提到:“中焦不治,胃气上冲,脾气不转,胃中为浊,荣卫不通,血凝不流。”正是胃癌前疾病脾胃虚弱,以致痰浊、血瘀等病理产物产生,化毒损膜,引发胃癌的病机表现。中医采用健脾活血法治疗胃癌前疾病,可改善胃黏膜完整性,提高胃蛋白酶活性,甚至逆转萎缩、肠化等病理改变[26]。研究显示,健脾益气类中药能提高线粒体Na+-K+-ATP酶活性,运用健脾祛痰活血类方药可影响细胞线粒体自噬相关蛋白的表达,增强线粒体能量代谢,维持细胞内环境的稳定[27]。

综上所述,脾虚作为CG向胃癌转化过程中的关键病机,对胃黏膜“炎-癌转化”的影响越来越受到学术界的关注。脾虚与线粒体能量代谢密切相关,二者与胃黏膜损伤的相关性也已逐渐被证实,揭示脾与能量代谢在胃黏膜“炎-癌转化”过程中的作用机制,可为临床研究提供新的参考。从“宏观与微观相结合”“中西医相结合”的角度,更加全面认识了胃黏膜“炎-癌转化”过程,可使临床诊治胃癌前疾病更为顺利,同时能进一步发挥中医在疾病二级预防中的作用。