患者报告结局量表在卵巢癌化疗中的应用价值

王建璋，阮丹华，赵天浪，刘芮，张徐洋，曾靖，尹如铁

卵巢癌是女性生殖系统中致死性第一位的恶性肿瘤，全球范围内每年诊断出29.5 万例新发病例，死亡人数超过18 万[1]。在我国大陆地区，2019 年卵巢癌的发病总人数为4.54 万人，较1990 年增长258.68%；2020 年，我国卵巢癌死亡病例达37 518例，预计2040 年因卵巢癌死亡的人数将达到49 886人[2]。早期卵巢癌发病隐匿，不易筛查，70%以上的患者在确诊时为中晚期，其主要治疗方式为肿瘤细胞减灭术辅以化疗及靶向治疗。但在化疗过程中，患者常承受恶心、呕吐、脱发、乏力及骨髓抑制等不良反应的困扰，需得到临床医生与护理人员的密切关注与干预[3]。传统的临床医生报告结局（Clinician-Reported Outcome，ClinRO）曾为临床治疗及护理提供了广泛参考，但其过度依赖临床医生的主观观察，已无法满足目前的需求[4]。因此，积极寻求可靠的卵巢癌化疗疗效和不良反应的评估方式至关重要。近年来，作为临床实践中一种新兴且可靠的患者健康状况评估方法，患者报告结局（Patient-Reported Outcome，PRO）得到广泛关注。PRO 是直接来自于患者本身、对患者健康状况的多方面评估，无需医生或其他人员对患者的临床反应作出进一步解释[1]。目前在肿瘤治疗领域中，越来越多的研究证明了PRO 在肿瘤的临床治疗和护理中的应用价值。现对卵巢癌化疗中常用的PRO 量表进行系统性介绍，并阐释其在卵巢癌化疗中的应用价值，以期为卵巢癌患者的临床照护提供更好的监测评估手段。

1 常用的PRO 量表

选择适宜的PRO 量表是临床和科研工作中的首要问题，研究者应当注意量表的适用范围，包括测量对象、追踪时长等。不同量表各有优劣，研究者应根据实际需要进行选择。

1.1 PRO-不良反应事件评价标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）PRO-CTCAE 是2014 年美国国家癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）开发的一个PRO 项目库，用以补充CTCAE，PRO-CTCAE 包含78 个症状性不良反应事件，通过124 个项目表示[5]。Escudero-Vilaplana 等[6]的研究采用PRO-CTCAE 确定了晚期卵巢癌患者随访期间获得共识（至少75%的成员认可）的相关症状性不良反应事件，包括疲劳、神经病变、腹泻、便秘、恶心、腹胀、失眠、疼痛和性行为障碍。Yang 等[7]的研究证明PRO-CTCAE 的简体中文版本具有良好的可靠性、有效性和响应性。Lee 等[8]的研究中有86 例接受放疗和（或）化疗的癌症患者完成了第6 天和第7 天的PRO-CTCAE，27个症状性不良反应事件项目中有21 个项目的组内相关系数（intra-class correlation coefficients，ICC）高于0.70，中位数为0.76（0.36～0.90），表明及时的PRO-CTCAE 报告结果能够以患者为中心提高症状性不良反应事件捕获的准确性，适用于广泛的患者群体、癌症类型和治疗方式。值得注意的是，PROCTCAE 对少数特异性症状的评估能力较低，不能很好地评估鼻出血、药物注射部位疼痛/肿胀/发红、阴道性交时疼痛和皮疹4 种症状性不良反应事件，且PRO-CTCAE 在罕见肿瘤中的有效性尚未得到完全肯定[9]。

1.2 MDASI（M.D.Anderson Symptom Inventory）MDASI 是2000 年Cleeland 等研发的一个简短的PRO 量表，用于衡量所有癌症类型中常见的13 种癌症相关症状（包括疼痛、疲劳、恶心、睡眠障碍、苦恼、气短、记忆困难、厌食、嗜睡、口干、悲伤、麻木和刺痛）的影响和严重程度，以及对日常生活（日常活动、情绪、工作、与他人的关系、行走和生活乐趣）的影响程度；MDASI 包含13 个核心症状（symptom items）和6 个干扰项目（interference items），可以根据需要添加对应的附加模块，要求患者对此前24 h 内症状严重程度和干扰程度进行0～10 分等级评定；在原始MDASI 验证样本以及MDASI 卵巢癌模块（MDASIOvarian Cancer modules，MDASI-OC）样本中，核心症状和干扰项目的Cronbach′s α 值分别为0.90 和0.89，表现出良好的可靠性，表现状态评估（P=0.009）和生活质量评估（P=0.002）对症状严重程度敏感[10]。MDASI 在卵巢癌相关的治疗流程中广泛使用[11-12]。MDASI 量表措辞简单，易于理解，可翻译成多种语言，并可通过各种媒介（纸张、计算机或电话）进行管理。MDASI 中文版的可靠性在一些研究中得到了有效确认，核心症状和干预项目的Cronbach′s α 值分别为0.827 和0.880[13-14]，但是有关卵巢癌模块的中文版本目前尚无可靠验证。简体中文版MDASI 的核心症状与相关模块在手术治疗的卵巢癌患者中可靠性较好，核心症状和干预项目的Cronbach′s α 值分别为0.826 和0.735[15]，但对于化疗患者的队列研究还较为缺乏。

1.3 QLQ-C30QLQ-C30 量表是1993 年欧洲癌症研究与治疗组织（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）开发的一种综合化、模块化的量表，2015 年EORTC 发布了该量表的第3 版，用以评估参与临床试验的患者的生活质量；QLQ-C30 包含9 个多项目量表：5 个功能量表（身体、角色、认知、情感和社交）、3 个症状量表（疲劳、疼痛、恶心与呕吐）以及1 个全球健康和生活质量量表，还包括6 个单项症状措施（食欲不振、腹泻、呼吸困难、便秘、失眠和财务影响）[16]。QLQ-C30 在评估各期癌症患者的功能健康、症状负担和健康相关生活质量方面显示出良好的有效性[17]，广泛应用于卵巢癌等多种癌症相关研究。一些使用QLQ-C30 量表对卵巢癌患者的预后进行长期追踪的研究发现，卵巢癌患者接受化疗后社会功能和情绪等社会-心理层面的问题没有得到彻底解决，暴露了以往治疗内容的不足[12,18]。然而，QLQ-C30 量表对于不同的患者群体的代表性和针对性有待进一步验证。同时，QLQC30 量表缺少对性功能等状况的评估[17]，因此对于妇科生殖道恶性肿瘤患者难以收集特异性症状的数据。

2 卵巢癌化疗患者应用PRO 量表的价值

2.1 监测临床症状卵巢癌本身的特性使患者不容易对疾病发展的状况有清晰的认知，患者感受到的症状负担可能与医师报告结果有所差距[19]，而患者自主进行症状报告能够使患者对自身的疾病状况和预后有更为明显和直观的感受[20]。Wenzel 等[21]的研究表明有效的PRO 量表对患者的临床变化有较高的敏感性，在一定程度上可以用来衡量疾病进展和健康状况变化。Alimena 等[18]的研究通过QLQ-C30量表追踪了50 例接受化疗的子宫内膜癌和卵巢癌患者，共完成152 次QLQ-C30 评分（化疗前35 次，化疗期间59 次，化疗后58 次），发现化疗后患者的紧张（P＜0.001）、担忧（P＜0.001）和抑郁（P＝0.02）等不良情绪症状明显减轻，认为还需要进一步关注化疗患者认知障碍的改善情况。Philp 等[22]的研究发现卵巢癌患者在化疗后出现记忆困难，且女性在化疗期间受到的情绪影响对社交生活干扰较大，此前医师往往忽略且未关注化疗对记忆和社交造成的影响。Inci 等[16]对126 例晚期卵巢癌[国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）Ⅲ～Ⅳ期]患者进行队列研究，发现卵巢癌患者在情绪、认知和社交功能上存在障碍，同时指出年轻患者更容易出现疲劳和财务方面的困难。Bhat 等[1]研究认为长期持续的追踪可能会捕捉到卵巢癌患者更多的心理创伤、症状和不良反应的暴露，说明目前的PRO 量表在卵巢癌患者的症状监测方面可能还有待进一步加强。

2.2 干预临床治疗PRO 量表在干预患者的临床治疗流程、指导医护人员对患者进行及时护理时表现出良好的可行性。在卵巢癌患者的临床治疗中，医护人员需要更多地捕捉“患者的声音”，PRO 量表为不同的患者提供了针对性的信息，与患者预后的生活质量息息相关[23]。而PRO 是生活质量监测的有力手段之一，PRO 量表追踪能够指导医师及时进行干预。Yamamoto 等[11]通过MDASI 监测31 例应用无细胞浓缩腹水回输治疗（cell-free and concentrated ascites reinfusion therapy，CART）的晚期卵巢癌和腹膜癌伴癌性腹水患者（其中24 例卵巢癌患者）的症状，发现CART 在术后24 h 显著改善MDASI 核心症状（从2.4 分降至1.8 分）和干扰项目（从4.8 分降至3.0 分）评分，指出在初始治疗时应用CART 有助于缓解主要症状、开始主要治疗（手术、放化疗等）。Beesley 等[24]通过卵巢症状和治疗问题测量（Measure of Ovarian Symptoms and Treatment Concerns，MOST）记录726 例卵巢癌患者接受铂类化疗后疲劳、睡眠困难、手脚酸痛等化疗相关症状的发生情况，从诊断后6 个月开始每3 个月进行一次MOST，持续4 年，发现化疗后焦虑、烦躁等长期心理症状并未得到明显改善，许多患者在卵巢癌一线化疗后3 个月报告症状有所改善，但在化疗结束时疾病或治疗相关症状评分＞30 分（满分100 分）或神经毒性症状评分＞40 分（满分100 分）的患者可能会有持续的症状，建议及时给予早期干预。Sidey-Gibbons 等[25]通过对245 例卵巢癌患者的PRO 评估，建立了准确性较高的卵巢癌患者180 d 生存率算法，证明了生物-心理-社会PRO 信息，有助于预测肿瘤发展状况并指导后续的临床干预和护理服务，为临床决策提供信息。由此可见，临床医师在收到PRO 量表后能够对患者的病程和预后等情况有更加清晰的认知，对患者的身心状况做出精确、具体的评估和判断，并及时采取适当的治疗手段和护理策略。

2.3 评估治疗方案PRO 量表也可作为新的治疗方法在临床试验中获得有效反馈信息的一种重要手段。在一些临床研究中，PRO 量表可以为常规终点（如生存率、症状、可行性、毒性等）的信息提供有力补充[26]。目前，多种卵巢癌治疗药物在临床研发中，PRO 量表在这些临床试验中起到了重要的作用[27-28]。Madariaga 等[28]运用PRO-CTCAE 评估吉西他滨联合Wee1 抑制剂Adavosertib 治疗铂类耐药或难治性高级别浆液性卵巢癌的疗效，以获取对症状性不良事件的频率、严重程度和干扰的自我报告，结果发现，吞咽困难（35.7% vs.5.3%，P=0.03）和疲劳（71.43%vs.42.1%，P=0.04）的患者接受吉西他滨联合Adavosertib治疗后，症状性不良事件恶化的比例较安慰剂组（吉西他滨联合安慰剂）更高，从患者的角度对药物的耐受性进行了补充和客观评估。由此可见，PRO 量表可以作为新型药物和治疗手段的临床试验工具之一。PRO 量表能够帮助研究者充分了解药物或治疗方式在不同个体上的作用效果，及时且有效地发现临床症状和不良反应，有助于研究人员对药物和治疗手段具体的治疗效果进行评估。

2.4 改善患者预后目前认为PRO 量表是患者相关的临床研究领域数据收集的金标准，包括健康相关生活质量评估、治疗方式偏好和护理满意度[29]。研究表明，PRO 量表为了解临床试验中的患者体验和临床症状提供了可靠信息[1]，同时能对评估卵巢癌患者的复发乃至死亡等情况提供参考[24-25]。Basch 等[30]研究证明进行PRO 监测并进行及时的医疗干预能提高接受化疗、靶向口服治疗和免疫治疗的转移性癌症患者（共纳入766 例患者，其中包括117 例卵巢癌患者，对照组与干预组分别接受常规护理与使用PRO 量表的护理）的预后生存期（8.7 个月vs.8.0 个月，P=0.004），适当改善1 年存活率（75%vs.69%，P=0.05），并能较明显地减少生活质量恶化情况的发生（38%vs.53%，P＜0.001）。Campbell 等[31]的研究使用PRO 量表对卵巢癌患者进行一线化疗后随访发现，该量表能在疾病复发前监测到腹部症状的恶化，有助于尽早发现、及时和适当干预疾病的发展进程。PRO 相较于ClinRO 可直接、有效地反映患者在接受治疗过程中的主观感受，从而为临床上及时优化治疗、护理方案提供可靠的参考，提升患者的生存质量与预后，并提高医患沟通的效率[19]。

3 结语

综上，卵巢癌的PRO 量表可提供更精准及全面的评估信息，在临床上的应用已逐渐得到重视，在监测临床症状、干预临床治疗、评估治疗方案及改善患者预后等方面取得一定成效，具有可观的价值。但是，PRO 量表的运用过程中尚存在不足，未来仍需加强医护人员对PRO 量表的认识以及对PRO 量表的标准化指导和执行监督，严格规范质量控制[32]。在新型冠状病毒大流行期间，电子患者报告结局（Electronic Patient-Reported Outcome，ePRO）表现出了较高的调查完成率、有效性和识别能力[33]，这些研究为今后在癌症随访中引入和评估ePRO 的大规模工作提供了参考。相信随着对PRO 探索和实践的不断深入，将逐渐发现并解决PRO 量表在应用过程中存在的问题，为卵巢癌患者提供更全面及有效的临床照护。