骨折不愈合的治疗进展

卜国云 李曈曈 王增亮

天津医院上肢一科 （天津 300211）

骨折是骨科临床实践中的常见疾病。尽管骨折不愈合是骨折最常见的并发症之一，其标准化定义尚缺乏临床和影像学共识［1］。美国食品药品监督管理局（FDA）将不愈合定义为至少9 个月未能愈合且连续3 个月无愈合迹象的骨折［2］。骨折不愈合是一种慢性疾病，常表现为疼痛、功能丧失和心理困扰。在临床实践中，不愈合在肱骨、胫骨、锁骨、股骨和舟状骨等均有报告［3-7］。据报道，3%～5%的骨折会发展为骨折不愈合［8］。骨折不愈合严重影响患者的身心健康和生活质量［9］。治疗骨折不愈合会增加医疗保健成本，而由不愈合导致的残疾和停工也加大了社会经济负担。因此，骨折不愈合的治疗一直是国内外骨科领域的热点。本文通过对骨折不愈合的危险因素、监测和预测及治疗进展进行综述，希望可以给骨折不愈合的临床诊治带来有益借鉴。

1 骨折不愈合的危险因素

骨折愈合取决于生物力学和生物因素的相互作用。影响骨愈合最重要的因素是导致骨折和相关软组织损伤的能量。高能量损伤带来的开放性损伤伴相关软组织剥离是骨愈合不良的内在风险［10］。骨质疏松是导致不愈合的另一个危险因素［10］。年龄大于60 岁也会显著影响骨折愈合［4］。吸烟通常被认为对骨骼愈合有负面影响。大型系统综述［11］显示当前吸烟者与不吸烟者的骨不愈合比为2.5。吸烟抑制骨愈合的机制被认为与尼古丁导致的血管收缩、外周血液循环减少及一氧化碳与血红蛋白结合降低其携氧能力有关。肥胖也可能导致骨折不愈合。肥胖可能会影响骨代谢和骨折愈合的正常稳态，但机制比较复杂，有待进一步的研究［12］。2 型糖尿病被确定为不愈合的危险因素，可能会影响骨代谢，对成骨细胞具有毒性作用［13］。药物的使用也与不愈合风险的增加有关。感染也是导致骨折不愈合的重要危险因素。感染致使滋养血管闭塞，形成骨折端坏死；感染性肉芽组织长入骨折端，造成骨折接触不良；感染还可以导致内固定松动，引发机械性不稳［14］。总而言之，骨折不愈合的发展似乎是多因素的，患者骨折状况、社会行为、并发症、合并用药和感染之间有着复杂的相互作用。

2 骨折不愈合的监测和预测

骨折不愈合的监测和预测通常基于临床体征和放射学参数。疼痛、功能丧失和触诊压痛（伴或不伴骨折部位活动度）等临床体征可提示不愈合；但这些体征需要通过共存的病理来解释，并不与其直接相关。因此，影像学检查显得十分必要。序贯X 线片检查普遍用于骨折愈合的临床评估，可监测骨痂形成和骨折线的消失，是常规随访的首选方法。在延迟愈合或不愈合的情况下，评估者对X 线片的解释容易出现不一致，这可能会影响治疗决策的时机。这也促进了用于评估骨折愈合的评分系统的发展。愈伤组织评分标准可以降低评估者的主观性，提高观察者之间的可重复性。其中最受欢迎的是胫骨放射线联合量表（RUST）。最近，有学者［15］在肱骨骨干骨折非手术治疗后6 周内，使用基于改良RUST 评分系统，准确预测了愈合，并识别出最有可能从早期手术干预中受益的患者。CT 可以提供高分辨率多平面成像来确定桥接愈伤组织的证据，在X 线检查之前检测愈伤组织，但可能“过度诊断”。而且，CT 扫描确定愈合的最佳时机尚未得到很好的评估。当用于诊断锁骨不愈合时，在损伤后3 个月进行的CT 扫描显示出与6 个月后延迟扫描相似的准确性［16］。MRI不依赖于组织矿化，因此与传统X 线检查和CT 相比，MRI 能够在更早的时间点评估骨折区域的变化，且MRI 能监测隐匿性骨折［17］。但MRI 成本较高，铁磁性植入物（如不锈钢骨科植入物）和非骨科金属植入物（如起搏器）在MRI 环境中可能会发生加热和迁移效应，这可能会妨碍MRI 的使用。虽然超声波广泛应用于肌肉骨骼疾病的监测，它尚未在骨折护理中广泛采用。放射性核素骨扫描可以监测骨折中的生物活性，其主要用途是诊断骨感染。FDG-PET 扫描在检测感染方面具有出色的灵敏度。没有证据表明核成像可用于辅助非愈合监测或预测，但PET 的运用有助于区分骨折固定后感染和非感染的不愈合［18］。

3 骨折不愈合的治疗

3.1 手术治疗 手术通常用于治疗已确定的不愈合。在临床实践中，大多数不愈合是由于不稳定和机械问题导致骨折部位的应变过大引起的。当怀疑不愈合是由机械故障引起的时候，需要修正、更换和/或增强初始结构，优化骨折部位环境中经历的应变以诱导愈合。优化机械环境还可以恢复肢体长度和轴上应力，从而改善患者功能并保护植入物。在临床实践中，髓内钉是不稳定长骨干骨折最常用的初始治疗。髓内钉具有利于恢复长骨的生理应力、有效维持骨折端的稳定性、提供轴向应力、弯曲应力较小等优势，可刺激骨痂的生长，促进骨折愈合［19］。髓内钉固定失败与骨折不愈合呈高度正相关［20］。固定失败和骨折不愈合发生的原因可能取决于机械因素（如指甲尺寸小导致的稳定性不足、旋转不稳定、缺乏锁定等）和生物学因素（如骨损伤的严重程度和软组织损伤、开放性骨折、粉碎性骨折、吸烟、糖尿病等）。针对这时的骨折不愈合，可采取更大尺寸的髓内钉、髓内钉动态化、强化钢板和Ilizarov 外固定等多种措施。扩髓以准许插入更大直径的髓内钉（至少1 mm），可以起到内植骨的作用，从而提高机械稳定性。然而，由于缺乏特定的器械、骨内螺钉断裂、外展肌损伤等原因，更换髓内钉通常比较困难。同时扩髓可能会损害内膜血管，进一步影响生物愈合反应。在最近的一项系统评价［21］显示，该技术的愈合率范围很广（28.6% ～ 100%）。髓内钉的动力化可能有助于增加轴向压缩和微运动以刺激愈合。动力化的主要风险是短缩畸形，对高度粉碎性骨折患者而言更甚［22］。除此之外，旋转不稳定型骨折在取出锁定钉后有导致旋转畸形愈合的风险。锁定钉可以维持长度和旋转的稳定性，取出后会导致骨折断端加压从而获得愈合，但同样也会导致骨折断端的旋转［23］。研究表明［21］动力化后愈合率约为66.4%（24% ～ 99%）。目前理想的动力化时机并无定论，根据经验，术后3 ～ 6 个月实施动力化效果比较好。对于应用髓钉后骨折不愈合的患者，如果更换髓内钉后仍不愈合，可以考虑应用强化钢板增加骨折端的稳定性。尽管有研究［24］表明，与换钉相比，强化钢板的效果更好，并发症更少，但其两个主要缺点：（1）手术具有侵入性，有明显的软组织和血管损害；（2）需要手术后承重能力有限的患者的依从性。研究［25］显示。Ilizarov 外固定治疗长骨不愈合的成功率为73.7%～ 100%。但Ilizarov 外固定患者依从性差、治疗和康复时间长，也存在一些已知并发症（如针束感染和旋转不良）。然而，手术治疗只能克服影响不稳定的因素，不足以治愈不愈合。不愈合的治疗不仅涉及为不愈合提供稳定的机械环境，还包括增加成骨活性以解决生物不愈合问题。

3.2 植骨治疗 植骨是治疗骨折不愈合的重要方法。对于大多数骨折不愈合患者来说，自体髂骨（ICBG）采集的自体骨移植物仍然是黄金标准。其具有完全的组织相容性和强烈的骨传导、骨诱导和成骨活性［26］。使用自体骨移植的缺点是其供应有限，手术时间长，供体容易失血，存在感染风险。为了减轻这些缺点，开发了铰刀冲洗器抽吸器系统（RIA）。RIA 系统可以在扩髓过程中收集大量自体骨移植物，移植物相对容易获取，供体部位发病率低，是ICBG 的可行替代方案［27］。骨髓抽吸浓缩物（BMAC）是浓缩间充质干细胞（MSCs）的可靠来源，这些MSCs 不仅具有成骨性，而且具有骨诱导性，能够在生理水平上参与协调旁分泌信号传导。离心至BMAC 的骨髓也取自髂嵴，与ICBG 嫁接相比，其供体部位发病率较低。因此，这引发了一个问题，即MSCs 和BMAC 作为骨愈合的促进剂是否优于其他基于干细胞的疗法，需要进一步的基础科学研究来确认。同种异体骨取自另一个人的骨骼，除了在数量和型号上可以随时获得，还具有无供者部位的并发症的优势。其虽然具有骨传导性，但不含活的成骨细胞，因此在促进骨折愈合方面不如自体骨有效。异体骨一直还存在明显的免疫排斥反应，因其传播疾病的风险，新鲜异体骨的应用十分局限。由磷酸三钙和羟基磷灰石等生物有机高分子材料制成的人工骨，因其良好的生物相容性和较小的免疫排斥反应，而被作为骨移植的替代物使用。和异体骨一样，人工骨在骨愈合的过程中主要起骨传导的作用，同时人工骨材料还会出现体内降解困难或无法降解的问题。有研究［28］将磷酸三钙和自体骨移植应用于骨折不愈合的治疗并取得较好疗效。因此，人工骨在临床上有一定的应用空间。

3.3 生物疗法 骨愈合过程中，能提供有利于骨折愈合的生物环境也很重要。研究人员在寻找有效的生物材料来增强愈合，避免并发症。目前有脱矿质骨基质（DBM）、骨形成蛋白（BMP）、血小板来源的生长因子（PDGF）和全身性甲状旁腺激素（PTH）治疗几种选择。DBM 是这些疗法中第一个被研究和引入的疗法。然而，只有微弱的证据表明DBM 在促进愈合方面有益［29］。产品之间和单个产品批次之间生长因子浓度的变异性，以及缺乏关于临床疗效的Ⅰ级证据，限制了其在骨折不愈合治疗中的广泛使用。同样源于Urist 的实验，BMP 作为关键的骨诱导细胞因子被发现，具有强效骨诱导作用。BMP-2 和BMP-7 被FDA 批准用骨折不愈合的治疗。最新的临床试验表明BMP-2 在不愈合指征方面优于BMP-7［30］。然而，与标准的自体骨移植相比，很少有试验支持BMP-2 和BMP-7的疗效；而且，剂量、给药方法、高成本和使用中潜在并发症的问题也引起了对BMP 临床使用可行性的担忧［31］。PDGF 是成纤维细胞、平滑肌细胞和其他细胞的主要有丝分裂原。对成骨系细胞在内的多种间充质细胞有刺激作用。PDGF 是一种由两条A 链（-AA）或两条B 链（-BB）或AB 链组合（-AB）形成的二聚体糖蛋白。PDGF-BB 可以促进BMSCs的成骨分化，已广泛应用于骨再生。PDGF-BB 是FDA 批准的骨折不愈合的另一种疗法。然而，与BMP-2 和BMP-7 相比，PDGF-BB 仅被批准用于足踝关节固定术不愈合的情况，效果良好［32］。与自体移植和其他骨骼的非愈合模型相比，仍需仅一步验证其有效性和安全性，以便扩大其使用范围。PTH 注射液（特立帕肽）在骨质疏松症治疗中效果显著。动物研究表明其在骨折愈合和融合中刺激骨形成方面具有很强的功效，但尚缺少可靠证据用于人骨折不愈合的治疗［33］。总之，这些生物疗法对骨折不愈合的局部刺激具有巨大的潜在价值，但缺乏强有力的证据，需要大样本、高质量的临床试验来验证其安全性和有效性。

3.4 物理疗法 物理疗法是指应用自然界或人工的物理能量防治病残的方法，包括脉冲电磁场刺激（PEMF）、低强度脉冲超声（LIPUS）和体外冲击波（ESWT）等。PEMF 是一种使用动态磁场产生感应电场的电刺激。临床前研究表明PEMF 刺激与生物反应之间存在关系，包括生长因子的合成和释放以及骨矿化速率增加。大量文献也证明了PEMF 治疗不愈合骨折的临床效果［34］。1983 年Xavier 和Duarte 首次报道了使用LIPUS 加速人类骨折修复过程，2000 年在美国被批准用于治疗骨折不愈合。LIPUS 对骨折愈合的所有阶段都有生物学影响。LIPUS 可以促进炎症和血管生成，激活愈伤组织，加速破骨细胞的形成并促进吸收过程，从而加快骨折的愈合进程。LIPUS 治疗不愈合的成功率受骨折年龄、最大间隙的大小和骨折部位的稳定性影响。LIPUS 可替代不骨折愈合的手术治疗，因为其成本更低，并发症更少。然而，LIPUS 在不愈合患者的负重能力、疼痛和放射影像愈合时间方面没有改善，需行进一步的研究。ESWT 是另外一种治疗骨折不愈合的物理疗法。研究［35］表明ESWT 与手术治疗骨折不愈合患者一样有效，6 个月后愈合率在71% ～ 74%。ESWT 对骨质的影响主要通过增强间充质干细胞的骨分化，生物力学性能和促进血管生成等作用。尽管多项研究证实了ESWT 的有效性，但是证据水平仍然不足，缺少随机、对照大样本研究，且机制也有待进一步的研究。综上所述，物理疗法是一种无创伤的治疗方法，具有较好的疗效，但仍需进一步的探索。

3.5 基因治疗 近年来，多靶点精准基因治疗技术一直是研究热点。在生物体内存在可以从一个RNA 转录本中产生多个RNA 分子的机制，例如生物体内的tRNA 剪切加工系统，常用tRNAGly 是一段77 nt 核苷酸形成的一个包含3 个茎环结构的RNA 序列，其5'端含有一个RnaseP 识别切割位点，3'端含有一个RnazeZ 识别切割位点，在体内通过内源核酸酶将tRNA 序列的两个位点切割从而释放RNA［36-37］。当多个RNA 通过在5'和3'端连接有77 nt 的tRNA 序列进行串联时，核酸酶加工切割过程可从一个RNA 分子上释放多个RNA，产生的RNA3'端经RNaseZ 切割后残留6 个tRNA 序列的核苷酸，而5'不含额外的核苷酸［38］。因此，基于“tRNAGly”体系可针对骨折多个关键靶点进行协同治疗，具有重要应用价值。前期研究［39-41］证明骨硬化蛋白（SOST）和Dickkopf-1（DKK-1）过表达抑制Wnt/β-catenin 信号通路，致成骨细胞功能受损在骨折延迟愈合、不愈合发病过程中具有关键作用。SOST 和DKK1 作为Wnt 通路的负调控因子，使用RNAi 或CRISPR 等技术沉默SOST 和DKK1 表达能够显著逆转成骨功能受限，抑制成骨功能不全。鉴于此，进一步在体内外不同水平研究成骨细胞特异性多重shRNA 表达系统，同时靶向SOST 和DKK1，发挥协同促进成骨的治疗作用，有望为骨折不愈合等骨科疾病的基因干预开辟新的可能性。

4 总结与展望

骨折不愈合是骨折最常见的并发症，不仅影响患者的生活质量，给患者带来沉重的经济负担，也增加了医疗保健系统压力。影响骨折不愈合的因素很多，患者骨折状况、社会行为、并发症、合并用药和感染之间有着复杂的相互作用。基于这些因素预测骨折不愈合的准确性仍然很差，可能无法用于指导早期干预以防止不愈合。未来需要寻找有潜力的生物标志物来单独或组合地预测骨折愈合情况。影像学检查不但在监测不愈合方面起着关键作用，也能够用于骨折不愈合的预测。人工智能技术正迅速成为一种革命性的方法，可以结合多种成像方式来增强肌肉骨骼成像价值链。在监测和预测骨折愈合情况时，人工智能技术有望增强自动图像分割和局部特征提取，这可以将射线联合评分从观察者的主观判断转变为标准化和便携式算法驱动的评估。基因治疗为骨折不愈合的治疗提供了另一种治疗思路。总之，骨折不愈合的治疗方式多种多样，包括手术疗法、植骨治疗、生物疗法、物理疗法和基因治疗等。每种治疗方式都有各自的优势和不足，临床上需要根据骨折不愈合的分型及评分，结合患者的实际情况，制定个性化的治疗方案，以使患者获得最大收益。骨折不愈合在创伤外科和骨科中仍然是一项关键挑战，需要更多的基础研究来揭示不愈合的潜在病理机制，以指导开发新的治疗方案。

【Author contributions】BU Guoyun designed the study，summarized the literature，and wrote the article.LI Tongtong and WANG Zengliang collected literature and revised the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.