名中医王瑞平“期证相合”理论在肺癌术后研究肿瘤微环境经验

宁永波,王雅兴,陈香颖,陈嘉齐,吴存恩,王瑞平

(南京中医药大学附属医院肿瘤内科,江苏 南京 210004)

据统计,2020年全球185个国家因癌症死亡的患者中,肺癌仍然是癌症死亡的主要原因[1]。肺癌的治愈率较低,目前,手术是临床治愈肺癌的重要方法[2]。术后化疗、放疗、靶向治疗等抗肿瘤手段受限于其高昂的价格和较低的临床获益率,而中医药的协同治疗成为近年研究的热点[3-4]。现代药理学研究表明,中药具有促进术后恢复、稳定瘤灶、减轻化疗不良反应、增强机体免疫等作用[5-6]。通过运用中药重构肿瘤微环境,抑制肿瘤血管微循环生成和炎症反应,激活相关免疫靶点实现对抗肿瘤从而改善患者长期预后是当下肿瘤治疗新方向。

江苏省名中医王瑞平教授师从国医大师徐景藩,从医三十余载,在中医药改善肺癌术后病理状态的方向具有独到的临床治疗理念。笔者有幸侍诊,现介绍如下。

1 肺癌术后病理状态

《难经·五十六难》曰:“肺之积,名曰息贲,在右胁下,覆大如杯。”古代医籍虽没有“肺癌”的记载,但根据其咳嗽气喘,咳痰咳血,胸痛乏力等症状,可归为五积之“肺积”,而中医致病因素则归于癌毒。周仲英首先对“癌毒”理念进行系统的阐释,认为“癌毒”是异于中医基础理论所述外感、内伤、劳损等病因病机的复合病理因素,推动了恶性肿瘤的发生与发展[7-8]。王瑞平教授认为肺癌术后病理状态为正虚与邪实相争,而肿瘤微环境的动态变化与肿瘤的邪正相争都归属于人体阴阳失衡。术后残留之癌毒与放化疗稽留之药毒作为最根本的病理因素常与血瘀、痰热、水湿相混,正邪不断相争,虚实相互转化,互为因果,成瘀阻毒炽、痰热毒聚、正虚毒结之证,根据中医取象比类思维将上述术后病理变化同肿瘤微环境中的“血液高凝”“炎-癌转化”“免疫抑制”相关联,通过运用中药活血化瘀、清热解毒、固本培元等功效改善肺癌术后肿瘤微环境。

王教授强调癌病不同于其他疾病,因其局部属实,全身属虚的特殊性,治疗时需密切观察肿瘤微环境的稳态平衡与动态变化,明辨术后病期与病机。毒留期癌毒肃清不净,气滞血瘀,证属瘀阻毒炽,此期重在化瘀抑癌以防特鲁索综合征发生;毒郁期残留之癌毒、放化疗稽留之药毒日久化热,酿液为痰,证属痰热毒聚,此期重在清热抗癌防止细胞焦亡而产生炎症因子形成炎性环境;毒恋期久病不愈,病程迁延,癌毒缠绵,元气不足,证属正虚毒结,此期应培元肃癌积极调节免疫系统,解除免疫系统的“刹车”效应,重启并维持正常免疫反应。

2 分期辨治

2.1 毒留期:瘀阻毒炽,当活血以抑制血凝 王瑞平教授认为毒留期瘤灶残存,癌毒肃清不净隐匿于人体,临床常表现为胸闷、胸痛、咳痰、咯血等症状,或肝气郁结、或烟草毒物、或劳逸不适致气机不调,血络瘀滞从而加速癌毒复苏。研究表明,中医“瘀血证”与现代医学“血液高凝”有一定的关联,可影响肿瘤微环境,有利于癌细胞的生长与播散[9]。血液高凝状态极易形成血栓,栓内纤维蛋白作为支架可助肿瘤血管生成,肺朝百脉,全身血脉皆归于肺,这使肺癌更容易完成养供和转移[10],血栓又可保护肿瘤细胞逃逸,促使癌毒在肺部随血脉流窜于人体。王教授认为肺癌术后患者情志不畅,郁郁寡欢,致使气机停滞,如《风劳臌膈四大证治》所言“血随气行,周流不停”,故气滞则血停,血停而生瘀;宗气生于肺,中贯心脉,助心行血,研究发现吸烟是肺癌术后复发转移的主要原因[11],烟毒入肺,阻滞清气流通,宗气产生不足,致血行不利而生瘀;加之病者久卧床榻,过逸而耗损精气,精不化血,血虚而致瘀,正虚邪实而助癌毒复苏。

王瑞平教授认为癌毒不清,脏腑不宁,瘀血不行,癌毒易盛,终成恶性循环。对于术后毒留期瘀阻毒炽者,当以抑癌复盛为首要,化瘀行血为根本,以改善肺癌术后血液高凝环境。临证时,王教授擅用白花蛇舌草、仙鹤草、猫爪草、地锦草、半枝莲、龙葵、白英、生薏苡仁等解毒抗癌药,裁择其中2～3味相须而用,增强抗癌之效,随诊时须进行更替用药,防止肿瘤产生多重耐药性。常用莪术、延胡索、川芎、丹参等药活血止痛以速行瘀血,兼以缓解术后癌痛;再酌情加入鸡血藤、当归活血补血,改善局部瘀而全身虚的状态;遣郁金、梅花、月季花、佛手等药入方中行气活血、疏肝解郁,意在调畅患者情志,使气机调和,达到气行而推动血行的目的;最后再配以太子参、淮山药、酒黄精等药益气养阴,健脾益肺,一者可防活血药之温燥伤肺气阴,二者达到扶正而鼓邪外出的效果。

2.2 毒郁期:痰热毒聚,当清热以消除炎症 王瑞平教授认为毒郁期放化疗稽留之药毒与渐盛之癌毒易化热灼肺,热盛而肉腐,临床可见发热、胸痛、咳痰、痰腥臭或伴脓血等现代炎性症状,不利于肺癌手术的预后。学者认为“热极成毒”是肺“炎-癌转化”过程的关键[12]。结合现代医学临床资料与中医古籍中对“热、火、毒”的描述,可知“热证”会导致现代医学所述之“炎症”[13],有利于癌细胞的增殖和转移,这与细胞焦亡释放白介素-1β(IL-1β)和白介素-18(IL-18)等大量促炎症因子形成炎性肿瘤微环境有关[14]。微环境中的肿瘤细胞又可通过分泌白介素-10(IL-10)抑制细胞毒性T细胞的抗肿瘤效应,使肿瘤细胞实现免疫逃逸[15]。王老师认为放化疗用药产生的不良反应究其根本是药毒所为,“毒”乃药物之偏性也,以偏纠偏可以祛邪扶正,恢复气血阴阳之偏颇,但久留会毒伤肺脏。加之术后人体本虚,无力肃清癌毒与药毒,使排泄无门,久而稽留化热。火为热之极,热为火之渐,其性似火而炎上,灼肺脏之血络而生瘀,蒸肺之津液而生痰,痰瘀毒结超出人体承受最大负荷为肺炎性病变演化为肺癌的主要因素[16]。

王瑞平老师认为热邪是肺癌术后毒郁期主要病理因素,故应以解热为重,防止细胞焦亡释放炎性细胞及炎性因子过载从而形成炎性环境。大寒伤阳,须谨慎应用过寒之品,王教授临证擅用鱼腥草、金荞麦、生薏苡仁等药清热排脓解毒,取微寒凉降之性,淡渗下行之长,入肺经,清肺热,消痈脓,为热邪开出路,为阴津导通路,使热毒从小便排出,临床研究表明,薏苡仁具有很好的抗炎效果[17];臣以川贝、前胡等药清热化痰,润肺止咳。热扰心神,烦躁不寐者,加用茯神、远志、酸枣仁、百合养心安神;口渴者加天花粉生津止咳,并增加排脓解毒之效;热邪伤阴者加入南沙参、北沙参、石斛、麦冬等大队养阴润肺之品,以复肺胃之阴。全方重在益气滋阴而不敛邪,化痰排脓而不伤正,达到热去阴亦存的效果。

2.3 毒恋期:正虚毒结,当扶正以调节免疫 王教授认为毒恋期病程迁延,正邪相争已久,正气大量耗损,脾肺之气匮乏至极,临床常表现为乏力、气喘、多汗、纳差、便溏等一派脾肺不足的症状,如不积极补足身体之亏,则会给癌毒喘息之机使其逃脱免疫监视,增大复发转移的可能。肿瘤微环境内相关M2型巨噬细胞等免疫因子可表达免疫抑制分子以促进肿瘤生长[18],而细胞外基质(ECM)的降解会形成局部溶解区,构成了肿瘤细胞转移运行通道,也是肿瘤侵袭转移的关键环节[19]。中医药干预肺癌术后复发和转移的机制、免疫功能的改善是近年来研究的热点[20],运用中医扶正治则可以调控肺癌患者细胞(如M1型巨噬细胞、T细胞、NK细胞等)免疫起到抗肿瘤、延长生存期、预防肿瘤复发与转移的作用,这为扶正调控免疫治疗肿瘤提供了临床依据[21]。王老师认为手术器具皆属金刃,虽然可以切除癌肿,但肺脏完整性被破坏使肺气受损,正如《医学入门》所言:“或坠跌打扑……或金刃伤皮出血,外损筋骨者可治,内损脏腑里膜者不治。”百病诸疾,皆损脾气,《黄帝内经》述:“饮入于胃,游溢精气,上输于脾。脾气散精……水精四布,五经并行。”故脾胃不足,水谷难以腐熟,气血生化乏源,精气布散失常,肺脏不得精微充养,导致肺虚加重,正如《黄帝内经》所述:“谷气通于脾,六经为川,肠胃为海……五脏皆得胃气,乃能通利。”又脾主运化,脾虚而不能运化水液,水湿内停,湿为阴邪,其性重浊黏腻,易蒙清窍,使人困乏,加重人体之虚。

王老师认为“神”为人体之正气,而正气又以脾胃之气为源。《景岳全书》中说:“土气(脾气)为万物之源,胃气为养生之王。”故毒恋期以补益脾胃、扶正养肺为中心法则,意在改善免疫微环境,激活相关免疫细胞靶点,阻止免疫定向趋化过度而释放抑制因子。《黄帝内经》所述:“有胃气则生,无胃气则死。”故临证选用太子参、党参、黄芪、炒扁豆等补肺益胃健脾之品,扶养正气、补养胃气;再配炒鸡内金、焦山楂、焦神曲等消导健脾之品,助长脾胃生气,加强胃之腐熟与脾之运化,使胃强而能食;再合陈皮、木香等行气健脾之品,补、运、行兼备使补而不滞。肺癌术后脾肺不足常见咳嗽和水肿,此乃因虚致实之表现,予利水止咳之法,缓解患者术后症状之急,体现“急则治其标”的治疗原则。咳者取桔梗、前胡、紫苏子、紫菀宣降肺气,肺气调畅,咳自消除;水肿者入猪苓、车前子、路路通利水消肿,再配茯苓、白术、黄芪健脾利水,标本兼顾,缓急同筹,使脾健而湿运,利水而不伤正。

3 典型病例

王某,男,67岁。2022年6月24日初诊。患者因“体检发现肺部结节”于2022年5月10日就诊于南京某医院,查胸部CT平扫配合增强提示:右肺上叶舌段兼不规则软组织结节,考虑为肺癌可能。2022年5月13日行肺部穿刺,病理示:中分化腺癌。后排除手术相关禁忌证,于5月20日行单孔胸腔镜下“右上肺癌根治性切除术”,术后病理:(右上肺)浸润性腺癌,肿块大小:2.3 cm×0.7 cm×0.5 cm,纵隔淋巴结转移,神经未见侵犯,脉管未见癌栓,切缘未见癌细胞浸润。术后患者行同步放化疗20次(方案不详)。末次治疗时间2022年6月17日。后复查CT提示:肺癌术后改变,肺部炎性渗出,考虑放射性肺炎。刻下:周身乏力,咳嗽咳痰,痰黏色黄,味腥臭伴脓血,胸痛时作,形体消瘦,纳寐差,小便色黄,大便较干,舌质红苔黄,脉数。西医诊断:右肺腺癌;肺部炎症伴感染。中医诊断:肺积;证属痰热毒聚。治法:清热化痰,解毒抗癌。处方:鱼腥草、金荞麦、瓜蒌根、太子参、淮山药、干石斛、百合、仙鹤草、猫爪草、茯神各15 g,麸炒白术20 g,生薏苡仁30 g,酸枣仁25 g,蜜远志、陈皮各10 g,梅花6 g,炒鸡内金、焦山楂、焦六神曲各15 g。14剂,1剂/d,水煎服,早晚饭后分温服。

2022年7月8日二诊:患者诉服药后仍乏力,咳痰缓解,口渴咽干,纳谷渐馨,寐尚可,二便调,舌淡红,苔少花剥,脉细数。考虑热伤肺阴。方中去仙鹤草、猫爪草,改为白花蛇舌草、半枝莲各15 g。去安神助眠之酸枣仁、远志、茯神,加入南沙参、北沙参各15 g,天花粉10 g,并将生薏苡仁改为麸炒薏苡仁30 g。14剂,煎服法同前。

2022年7月22日三诊:患者述乏力缓解,活动后气促,偶有咳痰,无口干口渴,纳寐可,小便可,大便溏泄。考虑为脾肺气虚。二诊方去白花蛇舌草、半枝莲,改为仙鹤草、龙葵各15 g,去天花粉、鱼腥草,加党参、黄芪各15 g。14剂,煎服法同前。

后患者间断复诊,辨证后调药服用至今,体重持续增加,定期复查血生化及胸腹部CT,病情稳定。

按:本案患者为肺癌,术后行同步放化疗后药毒积聚,加之癌毒壅滞,久而生热,初诊为肺癌术后毒郁期痰热毒聚,肺部存在炎性渗出。症见咳黄痰,味腥臭伴脓血,小便黄,便秘为热毒炽盛之象;形体消瘦,周身乏力,气阴两虚。故治疗以清热为主,改善肿瘤炎性微环境,佐以益气养阴,纠正阴伤液损。方中生薏苡仁、鱼腥草,清热消痈,排脓解毒;金荞麦清热消肿,化痰止咳;瓜蒌根清热化痰,润肠通便,以上诸药以清热为首要;再予石斛、百合滋阴清热,扶正攻邪兼顾;太子参、淮山药生津润肺,气阴双补;麸炒白术益气健脾,扶养中气;加入梅花、陈皮行气和胃,以防补药滋腻;仙鹤草、猫爪草解毒抗癌;酸枣仁、茯神、远志安神宁心,炒鸡内金、焦山楂、焦六神曲消导健脾。二诊咳痰缓解明显,胸痛好转,热毒已去,痈脓渐消,阴伤较重。加入南沙参、北沙参养阴润肺,增强养阴之效;天花粉缓解口干口渴;生薏苡仁改为麸炒薏苡仁取其和缓之性扶助中气。三诊患者病情逐渐好转,加强益气健脾之效,以扶正抗癌。去天花粉、鱼腥草攻伐之品,加入黄芪、党参增强补肺健脾之效。纵观诊疗过程,肺癌术后毒郁期重剂清热,佐以养阴,攻补兼备,主攻次守;将补益脾肺、解毒抗癌之法贯穿治疗全程,使患者病情控制平稳。

4 小 结

肺癌术后复发风险高,受一些特定因素的影响肿瘤细胞极易转移扩散,如何实现“人瘤共存”“带瘤生存”是临床研讨的热点问题。如同肠道菌群在正常情况下会产生促进消化、吸收等积极作用,而一旦肠内环境稳态被打破,就会出现便秘、腹痛、腹泻等一系列消化道症状。在中医理论的指导下,将整体观和辨证论治相结合,使癌肿或肿瘤细胞在人体内良性生存,遣方用药时遵循三因制宜的用药思想,阴阳共调,攻补兼施,寒温并用,不可纯用大补之法,以防虚不受补而恋邪,切忌过度攻伐,以免损伤脏腑之气而致人体更虚。应用中药复方相比中药单体或单味中药效果更优、不良反应更小,可为临床治疗提供更多研究方向和诊疗思路。