Presepsin 在儿童脓毒症中的研究进展

刘 静 杨新利 史宝海综述 张清秀审校

1.苏州大学附属儿童医院呼吸科（江苏苏州 215003）；2.泰安市中心医院（青岛大学附属泰安市中心医院、泰山医养中心）儿童重症监护室（山东泰安 271000）；3.泰安市中心医院（青岛大学附属泰安市中心医院、泰山医养中心）胸部与食管外科（山东泰安 271000）

脓毒症是一种危及生命的疾病，它是儿科住院或死亡主要原因[1]。各国小儿脓毒症的发病率各不相同，估计全世界每年有120万儿童感染脓毒症[2]。美国最近的研究表明，每年超过70 000例患儿因脓毒症住院，总费用约为50亿美元，每年因脓毒症住院患儿死亡率≤20%，给社会及家庭带来极大负担[3]。既往根据全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）加上疑似或证实的感染来诊断脓毒症，目前脓毒症被定义为由感染引起宿主反应失调导致危及生命的器官功能障碍[4]。当血培养、细菌涂片或聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）提示特定病原体阳性时，可确认感染。结合临床、放射学或实验室检查结果考虑脓毒症诊断。由于不同年龄段患儿体征不同、严重程度不同，儿科脓毒症的诊断相对困难。临床上对于儿童重症监护病房（pediatric intensive care unit，PICU）患儿尤其是粒细胞减少的肿瘤患儿，鉴别SIRS 与脓毒症、及时检测细菌感染、预测脓毒症的死亡极其重要，因为它决定了抗生素的选择、启动时间、治疗时间等重要临床决策。临床上亟需一种合适的工具来早期预测感染及其过程。可溶性白细胞分化抗原14亚型（soluble leukocyte differentiation antigen 14 subtype，sCD14-ST），又称Presepsin，是一种新型的生物标志物，对儿童脓毒症的早期诊断有较高的特异度和灵敏度，已越来越多地应用于临床。

1 Presepsin的生物学特性

白细胞分化抗原14（leukocyte differentiation antigen 14，CD14）是一种在巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞和中性粒细胞等的细胞膜表面表达的糖蛋白，是一种脂多糖（lipopolysarccharide，LPS）受体，参与先天性免疫应答。它通过Toll样受体-4（Tolllike receptor 4，TLR4）传递细菌的内毒素信号，触发各种促炎症细胞因子的释放，并激活机体的炎症级联反应[5]。CD14在体内有两种存在形式：膜结合型（mCD 14）和可溶性（sCD 14）。mCD 14 在单核细胞和巨噬细胞等的细胞膜表面分布；sCD 14 主要分布于血浆中，由mCD 14 脱落或肝细胞直接分泌产生，主要介导CD 14 阴性细胞如内皮细胞和上皮细胞对LPS的应答[6]。在炎症过程中，当单核/巨噬细胞暴露于脂多糖后，sCD 14 被血浆中已激活的组织蛋白酶裂解形成N 端片段，即sCD 14-ST，又被称为Presepsin。Presepsin的相对分子质量为13 000，经肾小球滤过，再被肾小管重吸收，在近端肾小管细胞内分解代谢[6]。

Presepsin的产生机制与先天性免疫应答直接相关，作为LPS 受体，对细菌感染检测具有相对特异度，在脓毒血症早期即可升高，可以直接与T 细胞和B 细胞相互作用来参与细胞和体液免疫反应，抑制细胞因子的释放并促进LPS 向脂蛋白转移[7]，在临床中被视为可以作为脓毒症诊断和分级的生物标记物。

2 Presepsin在儿童脓毒症诊断中的应用

Presepsin在正常机体血清中水平低，在脓毒症和脓毒性休克患者中显著升高，是诊断成人脓毒症的有效生物标志物[5,8-10]，在诊断早产儿及新生儿脓毒症方面有良好的灵敏度和特异度[11-13]；在粒细胞缺乏并发感染的肿瘤化疗患儿[14-15]及儿童导管相关血流感染[16-17]方面，Presepsin的诊断意义也得到肯定。目前关于Presepsin对儿童脓毒症诊断价值的临床研究相对较少[18]。

2.1 Presepsin与血培养比较

血培养是确诊儿童脓毒症的金标准，细菌或真菌培养阳性可为临床医师选择抗生素提供可靠依据，且能够提供病原体的耐药性，从而达到精准治疗的目的。但血培养有一定的缺点和不足，如：检测耗时长（至少需要24～48 h，导致针对性抗感染治疗开始较晚）；阳性率低（多数报道阳性率不足40%）[19]；涂片革兰染色显微镜检查虽可协助快速判断有无细菌或真菌感染，但特异度、灵敏度均较低[20]；若细菌或真菌等培养结果阴性则难以判断其耐药性。早期、积极、精准的抗感染治疗是降低严重脓毒症/脓毒性休克患者病死率的关键措施。因此，血培养并不能满足临床医师的需求。

Presepsin在感染开始后2 h内升高，在3 h达到峰值。使用一步法特异性酶联免疫吸附试验测定，所需时间为1.5 h。通过化学发光酶联免疫分析技术可以直接分析全血样本，所需时间为仅为17 min[5]。虽然Presepsin不能明确病原种类，不能取代血培养，但其检测方法简单、快速[21]，对于细菌感染所致的脓毒症可以早期诊断。

2.2 Presepsin与常见生物学标志物比较

临床常用的诊断儿童脓毒症的生物标志物如C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）、白细胞介素-6（IL-6）在脓毒症的及时诊断和治疗中发挥重要作用。感染或炎症发生后，CRP 在4～6 h 内升高，在36～72 h 达到峰值[22]。而PCT在2～4 h内上升，24～36 h时达到最大值[21]，与二者相比较，Presepsin的诊断时间窗更靠前。

目前，血清Presepsin、PCT、CRP、IL-6 应用于脓毒症早期诊断的结果不尽相同。刘霜等[23]研究了PICU脓毒症患儿入院第1天Presepsin、PCT、IL-6的AUC值分别为0.856、0.812、0.516。Presepsin的AUC 略高于PCT，明显优于IL-6。Presepsin 阈值为4.40 ng/mL时,其诊断脓毒症的敏感度为81.1%,特异度为72.3%；PCT 为2.13 ng/mL 时为81.4%和72.0%，二者对儿童脓毒症的诊断能力相当，优于IL-6。刘晖等[24]的研究结果显示Presepsin、PCT 及CRP 对儿童脓毒症诊断的ROC 曲线下面积分别0.828、0.746、0.689。Presepsin 在阈值 0.436 ng/mL，灵敏度为85.91%，特异度69.52%；PCT 为2.189 ng/mL 时为70.66%和61.79%；CRP为137 mg/L时为68.54%和58.97%。占刘英等[25]得出了相似的结论，其研究纳入85 例脓毒症患儿，Presepsin 诊断脓毒症的效能优于PCT 及动脉血乳酸，其AUC 为0.917，灵敏度为82.35%，特异度为90.00%；PCT 分别为0.889，89.41%，75.00%；乳酸分别为0.826，82.35%，65.00%。

相反地，Hassuna 等[26]的研究显示PCT 用于区分儿童SIRS与脓毒症的阈值为0.62 ng/mL，AUC为0.966(0.9～0.993)，灵敏度100%，特异度83.33%；相对应的Presepsin 的阈值为100 pg/mL，AUC 为0.751（0.643～0.840），灵敏度为67.24%，特异度为83.33%，较PCT 无优势。Yoon 等[18]的meta 分析研究显示Presepsin诊断儿童脓毒症的AUC为0.925，灵敏度为0.94，特异度为0.71；PCT分别为0.820，0.76，0.76；CRP分别为0.715，0.51，0.81。认为Presepsin在诊断儿童脓毒症时有较高的灵敏度和诊断准确性，但特异度低于PCT和CRP。

以上关于Presepsin诊断儿童脓毒症的研究是异质性的，是不同环境不同基础疾病的患者群，且均为小样本量研究，具有一定局限性；阈值存在差异，与研究人群、基础疾病等存在差异有关。

2.3 联合应用提高诊断效能

有成人[27]与新生儿[28]脓毒症相关临床研究将Presepsin 与血培养、CRP 或PCT 等联用，提高诊断灵敏度与特异度。杨帆等[29]使用Presepsin联合PCT检测儿童脓毒症，结果显示Presepsin、PCT 的AUC分别为0.851（0.771～0.934）、0.806（0.751～0.867）。Presepsin联合PCT检测的AUC值为0.942（0.838～ 0.991），明显优于单一检测。刘霜等[23]的研究将Presepsin、PCT和IL-6联合，亦能够明显提高儿童脓毒症的诊断效能。

3 Presepsin对脓毒症治疗的价值

脓毒症患者长期使用抗生素会导致细菌产生耐药性，增加病死率和住院时间。Presepsin的指导作用有可能缩短脓毒症患者抗生素治疗的持续时间，而不增加死亡、感染复发和器官衰竭加重等风险。

有成人脓毒症方面的研究根据预定的Presepsin值决定脓毒症患者抗生素治疗的时间，对照组根据国际指南停用抗生素[30]。Presepsin组患者未使用抗生素的天数（14.54±9.01）d 明显多于对照组（11.01±7.73）d，P＜0.001。两组之间第28天和第90 天死亡率、复发感染率、多重耐药菌发生率及序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）等无差异。与对照组相比，Presepsin组患者的平均住院时间明显更短，住院费用更低。但是目前儿童脓毒症方面尚缺乏临床研究。

4 Presepsin对脓毒症严重程度及预后的评估价值

Presepsin 在成人脓毒症病情分级和预后评估中的价值已受到广泛认可[31]。占刘英等[25]的研究发现脓毒症患儿的血清Presepsin、PCT、动脉血乳酸水平与SOFA 均呈正相关关系（r=0.742、0.734、0.676，P＜0.05）。Presepsin、PCT、乳酸诊断脓毒症的AUC分别为0.917、0.889、0.826。因此认为血清Presepsin水平与脓毒症患儿病情严重程度与预后密切相关，对脓毒症患儿病情和预后评估具有一定的价值。朱孟沙等[23,32-33]的研究得出了类似的结论。

5 Presepsin的不足之处

5.1 Presepsin水平受肾功能影响

健康人群在无感染情况下产生的Presepsin主要通过肾小球滤过而被清除，因此有肾衰竭的患者其Presepsin基线水平可能较高[34-35]。刘霜等[23]的研究验证了这一点，其脓毒症相关急性肾损伤患儿第7 天Presepsin 水平明显高于非急性肾损伤患儿（P＜0.001）。Hartman等[36]亦发现Presepsin与肌酐等呈正相关（r=0.834），提示检测Presepsin时需考虑肾功能影响。因此认为，肾功能不全的患者中，不能使用Presepsin来区分脓毒症和非脓毒症。

5.2 Presepsin对其他病原体的反应

除了细菌，引起儿童脓毒症的病原体还有病毒、支原体、衣原体、真菌、寄生虫等。目前对Presepsin的研究主要局限于参与革兰阴性菌引起的免疫应答，对病毒等所致的脓毒症诊断价值尚需要进一步研究支持[5]。

5.3 Presepsin在血管炎性病变中已有增高

有研究发现川崎病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等血管炎性病变中Presepsin的水平高于正常人[37-38]，刘霜等[23]的研究也有类似发现。Presepsin 在无细菌感染的情况下升高的机制可能是：单核细胞吞噬中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs），诱导CD14等的表达增多[39]。婴幼儿血管炎如川崎病，早期常常以发热起病，与脓毒症难以鉴别，Presepsin亦有增高[40]，因此需引起注意。

6 结语

Presepsin是一种有临床应用前景的新型生物标志物，其水平变化对脓毒症早期诊断的灵敏度和特异度均较高，检测窗口更靠前，对脓毒症早期识别有一定的评估价值。未来的研究重点需要更多地放在Presepsin对疾病严重程度的评估上，与其他临床指标联合诊断以提高准确性。此外，在儿童脓毒症领域，不同基础疾病，Presepsin测定的界值不同，限制了其临床应用，这需要更大规模的前瞻性临床研究对患儿年龄、基础疾病、严重程度、进行细化分层等，从而为其应用提供可靠的临床依据。