儿童炎症性肠病的研究现状及展望

吴 捷 张添卓

国家儿童医学中心 首都医科大学附属北京儿童医院消化科（北京 100045）

炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一种免疫介导的累及胃肠道的慢性炎症性疾病，包括克罗恩病(CD)、溃疡性结肠炎（UC）和未定型IBD（IBD-U）[1-3]。约20%～30%患者在儿童期或青春期被诊断[4]。儿童IBD 的发病率在全球范围内呈上升趋势[5]，除了高发的西欧和北美地区，亚洲、非洲和南美洲的新兴工业化国家儿童IBD 的发病率也迅速上升，其中亚洲地区每10万人年发病率在0.5～21.6之间[5]。在世界大多数地区，儿童确诊的CD 比UC 更常见[6]。儿童期发病的IBD 具有更强的遗传相关性[7]，在6 岁之前确诊的患儿被认为是极早发型IBD（VEO-IBD），存在影响免疫功能和扰乱上皮屏障功能的单基因缺陷[8]。根据国家地区及其他因素的不同，VEO-IBD 在儿童IBD 中所占比例从法国的3%[9]到新加坡的20%[10]不等。

1 发病机制研究进展

现有证据表明，IBD的发病是遗传因素、环境因素、肠道菌群、异常免疫反应和潜在的其他危险因素之间的复杂的相互作用。

1.1 遗传因素

迄今为止，全基因组关联研究（genome-wide association studies,GWAS）和二代测序等技术确定了超过240个与IBD相关的遗传风险位点，涉及黏膜屏障功能、免疫调节、细胞凋亡、自噬、微生物防御、内质网应激、氧自由基生成与细胞代谢[11]，这些基因位点的存在，可能导致不同患者的临床表现、内镜和组织学病变差异。鉴定与IBD 相关的基因和易感基因位点，有助于探索肠道炎症发生的分子机制。未来有必要进一步研究遗传-非遗传因素之间的相互作用。

1.2 环境因素

新兴工业化国家新发患者的迅速增长表明环境因素可能在促进遗传易感个体的肠道炎症方面发挥重要作用。传统的流行病学调查虽然揭示了部分儿童IBD 的危险因素，包括空气污染、抗生素暴露、6月龄以内引入麸质饮食等，保护因素包括母乳喂养、家养宠物、阑尾切除术、补充维生素D等[12]，但存在较大的局限性，无法判定其中的因果关系。孟德尔随机化作为一种遗传流行病学方法，可探索暴露因素和IBD发病之间的因果关系。

1.3 肠道菌群

肠道菌群是IBD 发病的主要环境驱动因素。目前研究表明，IBD 患者的肠道菌群整体丰度降低、菌群结构改变和潜在致病菌含量升高[13]，但不同研究结果之间的差异性是一个普遍挑战。除肠道细菌外，菌群代谢产物如短链脂肪酸、次级胆汁酸和吲哚衍生物等也发挥免疫调节作用[14-15]，此外，肠道真菌、病毒也可能在疾病的发生发展中发挥作用。目前肠道菌群在IBD发病机制中的研究难点是仍不清楚菌群失调与肠道炎症产生的因果关系[16]，未来需要基于前瞻性纵向队列研究宿主-微生物相互作用及其对肠黏膜稳态的影响。

1.4 异常免疫反应

IBD 免疫失调始于肠上皮屏障损伤后，肠道致病菌和大量炎性细胞（中性粒细胞、巨噬细胞、树突细胞和自然杀伤T 细胞等）浸润后引起固有免疫活化，活化的固有层细胞在局部组织中产生高水平的促炎细胞因子，包括TNF-α、IL-1β、IFN-γ、IL-17和IL-23等，最终导致不可逆的肠道炎症反应，这主要与获得性免疫反应的激活有关[17]。

2 针对最佳治疗目标的监测策略

2.1 儿童IBD的治疗目标

2021年国际炎症性肠病研究组织（International Organization for the Study of Inflammatory Bowel Disease,IOIBD）提出更新的“炎症性肠病治疗目标选择”（selecting therapeutic targets in inflammatory bowel disease，STRIDE-Ⅱ）共识，提出临床应答是短期治疗目标，临床缓解和生化指标正常是中期治疗目标，内镜缓解、生活质量和生长发育恢复正常作为儿童IBD 的长期治疗目标[18]。治疗目标的提升，可以进一步改善临床诊治水平和改善预后。但目前共识并未给出不同治疗目标的时间节点，且不同治疗药物的达标治疗时间并不一致，需要根据不同患者制定个体化的治疗目标。

2.2 “涡轮增压”（Turbo-Charged）式达标治疗监测策略

根据达标治疗（treat to target，T2T）原则，进行全面的基线评估有助于对患者分层，建立适当的治疗目标和方案。衡量患者病情是否客观改善，除了临床症状、血清学和粪便生物标志物及内镜黏膜评估，也不能忽略心理、营养膳食、免疫状况、感染筛查等方面的评估[19]。在基线评估和开始治疗后，无论患者状态是否良好，都应主动监测。粪便钙卫蛋白（fecal calprotectin,FC）检测是一种可靠、快速且廉价的非侵入性方法，因此T 2 T 主要基于FC、C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）和消化道超声等无创监测手段的主动监控，但在患有肛周疾病或穿孔并发症的患者中，需要使用横断面成像和内镜进行更密集的监测[19]。IBD 监测关键时间在早期阶段，早期使用生物制剂结合T2T监测的临床应答率高于其他所有延迟治疗的患者[20]。因此，优化监测策略、提高患者依从性和监测效率是当前的研究趋势。

2.3 治疗药物监测

IBD 通常用免疫调节剂和/或生物制剂治疗。治疗药物监测（therapeutic drug monitoring,TDM）TDM用于评估药物的谷浓度和检测抗药抗体的产生。通过TDM 并积极进行药物剂量调整，是IBD 患者疾病监测和管理的有效措施。TDM 可以作为患者缓解期的常规主动性评估，在诱导或维持治疗的任一时间点进行，也可以作为药物失应答时的被动检查[21]。

目前用于IBD治疗的生物制剂主要有抗TNF-α抗体、抗整合素抗体（维得利珠单抗，vedolizumab,VDZ）、抗白细胞介素12/23 抗体（乌司奴单抗，ustekinumab,UST）等。其中抗TNF-α抗体英夫利西单抗（infliximab,IFX）和阿达木单抗（adalimumab，ADA）是我国目前唯一批准用于儿童IBD 的生物制剂[22-23]。关于TDM的指南建议IFX的目标谷浓度为≥5 μg/mL，ADA的目标谷浓度为≥7.5 μg/mL[21]，VDZ 和UST 药物浓度的数据较少，暂无明确目标阈值。多数前瞻性研究（randomized controlled trials，RCT）推荐IFX的主动监测时间节点为诱导后第2周、第6周、第8周、第14周、第30周和第54周[24]。

虽然抗TNF-α 抗体在诱导阶段具有较高的应答率，但仍有部分患儿出现原发性或继发性失应答。TDM 有助于优化治疗，改善预后，降低药物失应答率。抗TNF-α 抗体治疗的IBD 患儿，建议早期主动TDM；活动期IBD 患儿，建议根据TDM 指导治疗，而不是经验性增加剂量或转换药物[25]。但对于无临床症状但有内镜下疾病活动的患者，或合并有肛周疾病的患者，用于评估的目标谷浓度应该更高。在谷浓度充分高的情况下，抗药抗体检测的结果不应该作为指导临床决策的依据。

目前还没有统一的临床相关的抗药抗体滴度阈值[26]。未来需要更多的RCT 研究来比较主动TDM、被动TDM 和经验性剂量调整的优劣，探索主动TDM的频率和时间。

2.4 未来监测手段展望

随着技术的进步，出现的新的疾病监测方法包括但不限于现场即时监测（point-of-care testing，POC）进行远程监控；远程医疗和远程会诊；开发应用程序和可穿戴设备。使用人工智能（AI）内镜检查辅助临床决策：①共聚焦激光显微内镜，可以在细胞水平上对胃肠道黏膜进行高分辨率的组织学检查，作为一种评估肠病、回肠结肠炎和息肉病黏膜病理的免活检方法[27]，可提高胃肠道内镜的诊断准确性，并减少多次胃肠道黏膜活检相关的时间、风险和成本；②AI 和机器学习在内镜诊断中的应用，机器学习作为AI的一种形式，其目的是将宏观病理和模式识别过程半自动化，否则将受制于内镜医师的个人专业知识和经验。由于目前的内镜评分系统往往耗时且主观，AI 可自动对IBD 的宏观疾病严重程度和范围进行准确分类。在不同经验水平的内镜医师中，AI将在不同内镜检查结果的标准化方面发挥重要作用。

除了血清和粪便标志物，新兴的高通量分析技术为改善IBD 的监测提供机会。结合了遗传和环境因素的转录组学、蛋白质组学、代谢组学、微生物组学和表观基因组学可以更好地反映基因表达谱，深入分析微生物群-宿主相互作用，为监测IBD建立可靠有效的预测模型。

3 治疗方法进展

3.1 饮食营养治疗

儿童IBD 的非药物治疗已经发展多年，饮食营养对儿童IBD 的缓解治疗有不可忽视的地位，饮食营养干预措施不仅侧重于纠正营养不良状态，更侧重于治疗原发性疾病。

国内外指南已推荐完全肠内营养疗法（exclusive enteral nutrition,EEN）作为活动期儿童/青少年CD诱导缓解的一线治疗。尽管对于CD 患儿EEN 具有较好的疗效和安全性，但较差的依从性限制了其在临床的广泛应用。因此，围绕IBD 患者已经开发了多种形式的特殊饮食疗法，包括克罗恩病排除饮食（Crohn’s disease exclusion diet,CDED）、特定的碳水化合物饮食（special carbohydrate diet,SCD）、个体化的基于食物的饮食（CD-TREAT）、低发酵碳水化合物（FODMAP）饮食、地中海饮食以及IBD 的抗炎饮食（IBD-anti-inflammatory diet,IBD-AID）等。特殊饮食治疗可能影响IBD 患者的临床缓解，但尚未证明可长期影响炎症活动。由于缺乏强有力的证据，ECCO、AGA 和ESPEN 指南建议除非潜在的益处大于饮食的潜在风险，否则不建议在患有IBD的儿童/青少年中消除或限制饮食[28]。但目前CDED 是唯一用于减少IBD患者肠道炎症的高质量循证饮食疗法，用于活动性CD 的诱导缓解治疗。CDED 是一个可以长期应用的营养策略，过去的五年中，儿童CDED 在诱导快速临床反应方面已证明与EEN 一样有效，且耐受性更好，对于生物治疗失败的CD 患儿CDED也可有效诱导缓解。因此，2023 年最新ESPEN 炎症性肠病临床营养指南明确将CDED+部分肠内营养（partial enteral nutrition,PEN）诱导轻至中度CD儿童缓解作为替代EEN纳入指南建议[29]。但由于长期的排斥性饮食，还需对其长期维持治疗的有效性和可能风险进行进一步探索及研究。

由于UC 的特异性，除了药物和手术治疗外，引入适当的营养和饮食是治疗的一个极其重要的因素，然而，迄今为止尚无强有力的循证饮食推荐建议。地中海饮食由于其高含量的生物活性食物，在治疗UC 患者中显示出最有希望的前景。另外，最新的研究显示UC 患者可能受益于UC 排除饮食（UCED），UCED 是一种低蛋白、低脂肪、高纤维和剔除添加剂的饮食，旨在改变肠道微生物群组成的饮食方法，其似乎对诱导轻中度UC患儿缓解有效，但目前疗效仅在2021年的一项前瞻性多中心试点研究中进行了评估[30]，未来需要更多的前瞻性研究来确定其在儿童UC人群中的价值，尤其是在限制了许多食物及增加膳食纤维摄入量的利弊方面[31]。其他新型饮食疗法在IBD中的功效仍要更多高质量RCT研究来探索。

3.2 生物制剂

抗TNF-α 类抗体的应用极大地提高了儿童IBD 患者的黏膜愈合率，降低了疾病复发率、并发症发生率及手术率，显著改善患者的生活质量。抗TNF-α 类抗体在儿童IBD 的适应证包括：①中重度活动期CD 的诱导和维持缓解治疗；②激素耐药的活动性CD 的诱导缓解治疗；③瘘管性CD；④有严重肠外表现（如关节炎、坏疽性脓皮病等）的CD；⑤存在炎性狭窄或穿孔、严重肛周病变等高危因素的CD；⑥5-ASA 和硫嘌呤无法控制的活动期UC；⑦慢性活动性或激素依赖性UC；⑧急性重度UC 静脉注射糖皮质激素无效的二线治疗[25,32]。对于IFX治疗原发失应答的UC 患儿不建议应用ADA，目前暂无证据表明ADA 可作为急性重度UC 患者的拯救治疗。

VDZ 和UST 可有效诱导和维持成人IBD 患者临床缓解（包括既往对激素、免疫调节剂或抗TNF-α抗体治疗失败或不耐受的中重度活动患者），VDZ不适用于治疗与疾病活动无关的肠外表现（如强直性脊柱炎、坏疽性脓皮病、葡萄膜炎），两者均无获批的儿童适应证[33-34]，但二者在儿科人群中的超说明书使用逐渐增加，回顾性试验显示成人剂量外推在儿科IBD患者中的应用是有效和安全的[35-36]，未来仍需更多临床试验数据的进一步证实。

针对难治性IBD患者、接受一种生物制剂治疗有部分反应或维持治疗期间复发的患者，双靶治疗是一种新的治疗选择[37]。然而双靶治疗在儿科的研究较少，目前未见报道何种生物制剂的组合效果最好。

3.3 JAK抑制剂

乌帕替尼（upadacitinib，UPA）是JAK1的选择性、可逆性抑制剂，可下调多种参与IBD 发病的促炎细胞因子。UPA治疗成人中重度活动期IBD有效[38-39]，最新的个案报道了第一例UPA成功治疗难治性儿童CD 患者的快速临床缓解[40]。托法替尼是一种抑制JAK 1和JAK3活性的小分子药物，已证明在成人中重度UC 和一些难治性儿童UC 患者中有效，并且在儿童受试者中的安全性与成人相似[41]。未来需要更大规模的RCT 研究来提供有关UPA 和托法替尼在儿童IBD中的疗效和安全性的更多信息。

3.4 粪菌移植

粪菌移植（fecal microbiota transplantation,FMT）已成功用于治疗复发性艰难梭菌感染[42]。FMT治疗儿童IBD安全性和有效性的报道较少[43]。有研究表明FMT 导致UC 达到临床缓解的患者比例增加，但FMT 在CD 中的有效性存在很大的异质性[44]，仍需大规模、多中心的临床研究来更全面深入地了解供体筛选、受体准备、移植途径和最可能从FMT 中获益的疾病表型。

3.5 干细胞移植

干细胞治疗对于控制难治性IBD 尤其是单基因变异IBD 患者的疾病进展表现出一定的疗效。目前常用于IBD治疗的包括造血干细胞（hematopoietic stem cell transplant,HSCT）和间充质干细胞（mesenchymal stromal cells,MSC）。自体HSCT通过重置免疫系统减轻IBD 患者的异常炎症反应，但复发率较高；同种异体HSCT 的疗效更高，但移植物抗宿主病等不良反应的发生率较高[45]。MSC治疗合并管腔和瘘管IBD 的研究表明安全性较好，但有效性尚需论证[46]。

4 青春期IBD管理及向成人转诊过渡衔接

从儿童到成人的医疗保健转变是一个复杂的过程，与成人相比，青少年IBD 患者常病情复杂，患者临床参与度和治疗依从性较低[47]，转换失败常进一步降低参与度和依从性，伴随较差的疾病预后。与健康同龄人相比，这类患儿向成人转诊的过渡需要完成从家长共同监管到独立自我管理的艰难过渡，面临着疾病管理和社会适应的双重挑战，因此这一时期的管理也是IBD 患者健康管理的薄弱环节，这就需要儿科和成人医师及家长共同帮助患者逐步接受疾病的就诊安排，帮助患者培养配合治疗的自觉性，掌握成年患者所需要的自我照顾能力。

临床医师存在的问题及对策：①儿科医生在过渡时期对患者的引导不到位，建议向家长及患儿介绍过渡诊治相关话题，必要时可与成人医师共同沟通；②成人医师高估患者转诊的效率，但患者被转诊后可能也没有完全准备好融入成人医疗保健系统，因此在患者从儿科系统转到成人系统后，也应该继续评估过渡准备情况[48]；③成人医师可能忽略监测患者的生长发育、青春期发育和心理状态，与患有其他慢性疾病的儿童一样，青少年IBD 患者比健康的同龄人焦虑和抑郁的症状更常见，从而可能导致更高的疾病活动度评分[49]，因此在就诊期间，应关注患者的心理健康和压力等因素。儿科和成人医师有必要联合建立有效的追踪和过渡体系，确保治疗和护理的连续性。

青少年患者存在的问题及对策：①缺乏对既往病史和治疗史的了解，因此要多参加IBD 相关的讲座学习，提高医疗保健知识和能力，并与儿科及成人医师保持联系；②自我管理的不足，可以借助互联网的IBD患者远程健康管理项目及自我管理软件来记录相关病程及用药史、预约面诊时间、紧急联系人等；③缺乏归属感，可以通过与其他就诊或住院的病友线下沟通，关注IBD 相关公众号，积极参与IBD线上沟通交流。

目前我国多数青少年IBD 患者过渡的管理评估体系尚不完善，暂无指导临床开展过渡期健康支持的实践指南，在今后的临床实践和研究中应进一步评估IBD 过渡期患者的健康需求及影响因素等，形成适合我国国情的IBD 患者过渡期管理策略。

5 机遇与挑战

精准医学是随着基因组测序技术的快速进步，以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的。它是一种以个体化医疗为基础的新型医学概念与医疗模式。“精准医学”的本质即通过基因组、蛋白质组测定等医学前沿技术，对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的，从而提高疾病诊治与预防的效益。

通过精准医学的检测，可深入探讨基因和不同暴露组因素对IBD 共同调节的致病机制，将既往以患儿临床表型为依据的治疗模式，转变为以分子变化和标志物为基础的精准干预性治疗，并能判定IBD治疗后的疗效和转归，实现长期的预后预测。我国儿童IBD 研究领域相关的高质量研究仍缺乏，也意味着儿科医师有更多的机会在多方面开展适合我国国情的临床试验。这种更加合理科学的研究治疗手段，将会成为包括IBD 在内的诸多免疫相关疾病的主流方向，及早识别疾病发展高风险个体可以进行患儿的密切监测，并制定干预措施，以延迟、减弱甚至阻止疾病的发生。