中国天疱疮的诊治现状及思考

潘 萌，王晶莹

（上海交通大学医学院附属瑞金医院皮肤科，上海 200025）

天疱疮是一组罕见的自身免疫性水疱病。一项荟萃分析显示，天疱疮在全球的总体发病率为2．83 人（/百万人·年），其中南亚地区的发病率似乎最高，为4．94 人（/百万人·年）[1-2]。从发病机制来看，天疱疮是一种抗体介导的器官特异性自身免疫病，患者自身免疫耐受机制平衡被破坏，血液循环中产生抗桥粒芯糖蛋白（desmoglein, Dsg）抗体，导致表皮间黏附结构被破坏，从而出现水疱、大疱等临床表现。根据水疱在表皮中的位置、抗体类型等，天疱疮又可进一步分为数个临床亚型，其中最常见的是寻常型天疱疮（pemphigus vulgaris,PV）和落叶型天疱疮（pemphigus foliaceus, PF）。在20 世纪50 年代，缺乏有效治疗手段时，天疱疮的死亡率是75%左右。后应用糖皮质激素治疗，使其死亡率降至30%，20 世纪80 年代，随着免疫抑制剂的出现，其死亡率进一步降低至5%以下[3]。目前，天疱疮的治疗方案主要包括系统使用糖皮质激素、免疫抑制剂、CD20单抗等。慢性、易复发是天疱疮显著的临床特征，患者通常需要接受3～5 年定期规律的随访，逐步撤减治疗药物，寻找控制病情、减少复发与治疗相关副作用之间的平衡点。

土地利用程度主要反映某一地区的土地利用程度、广度和深度，它不仅反映了土地利用中土地本身的自然属性，同时也反映了人类因素与自然环境因素的综合效应［10］。

1 国内外研究进展

近年来，国内外学者已经在天疱疮领域取得了一系列重要进展。在发病机制层面，笔者团队在国际上首次证明了天疱疮皮损局部存在异位淋巴结构，抗原特异性B 淋巴细胞可在其中富集并在T 淋巴细胞及其他共刺激分子作用下，在皮损局部产生致病性抗体，导致局部病理损害。该研究表明，局部产生的特异性抗体可能是循环抗体的来源之一，也为天疱疮的外用激素治疗提供了理论依据[4-6]；德国学者Ghoreschi 和Möbs 等通过转录组学分析发现，天疱疮皮损局部IL-17A 信号通路显著活化，且循环辅助T 细胞17、滤泡辅助T 细胞17 水平与Dsg3抗体特异性记忆B细胞水平相关，共培养试验证实滤泡辅助T 细胞17 细胞可诱导B 细胞分泌抗Dsg3 致病性抗体，修正了传统认知中天疱疮属于循环辅助T 细胞2 细胞介导疾病的概念，证实天疱疮的抗体产生主要由滤泡辅助T 细胞17 细胞驱动[7]。天疱疮的血清学诊断技术层面，也在现有的间接免疫荧光法和酶联免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA）的基础上取得进展，主要体现在抗原底物的优化设计和多重检测的模式，包括基于生物芯片马赛克技术的间接免疫荧光法检测、多重ELISA 技术等，有望实现更高效的血清学诊断[8]。治疗层面，新的靶点不断涌现，以更小的副作用、更精准的治疗为目标，包括新生儿晶体片段受体拮抗剂[9]、Bruton 酪氨酸激酶抑制剂[10-12]、嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法疗法等[13-14]，其中多种药物已进入临床试验阶段并取得喜人成果，将在未来为天疱疮诊疗带来革命性的新机遇。

2 我国天疱疮诊治存在的问题

我国天疱疮的诊治目前仍面临以下问题。其一，疾病早期诊断困难。由于天疱疮的罕见性，基层医师对本病认识不足或缺乏确诊手段，常漏诊或误诊为湿疹、脂溢性皮炎、白塞病、口腔阿弗他溃疡等。随访本中心收治的201 例PV 患者发现，从患者出现首个症状而就诊至明确诊断平均延迟了（10．14±16．51）个月（未发表数据）。其二，患者对本病的认知也不足。我国的天疱疮患者教育存在缺口，患者的治疗依从性不足，自行快速减药或停药引起复发的情况屡见不鲜，常导致再次治疗敏感性下降和不良反应发生率上升。其三，医师欠缺对治疗相关不良反应的管理，部分基层医院仍使用远大于疾病控制需要剂量的激素作为天疱疮患者的初始治疗方案，并存在不规范联合用药情况。感染、代谢综合征、骨质疏松症、白内障等是天疱疮治疗药物引起的主要不良反应，严重者可导致患者死亡。此外，我国现有的诊疗体系缺乏对天疱疮患者的综合管理制度，往往拖延不良反应的早期干预和控制时机。

为此，我国皮肤科医师已进行了一系列努力。首先，综合现有证据和国际最新的诊疗指南及专家共识，结合中国国情，制定了《寻常型天疱疮诊断和治疗专家建议（2020）》（以下简称中国专家建议2020）为临床提供指导[15]。其次，成立了中国自身免疫性大疱病协作网，以进一步提高中国专家建议的临床普及性，提升患者教育和患者管理质量，并以多中心、多学科协作模式开展临床研究，转化高质量的循证证据，形成更适合中国天疱疮患者的个体化诊治模式。本文总结我国天疱疮诊治的现状，具体从中国专家建议2020 和中国自身免疫性大疱病协作网2个基点出发，并提出未来展望。

3 我国天疱疮诊治对策

3.1 基于专家建议的中国天疱疮诊治模式

目前，国际上较为公认的天疱疮诊疗专家共识或指南包括由欧洲皮肤病和性病学会牵头的2020年更新版S2k 指南（简称欧洲指南2020）[16]、由巴西皮肤科协会拟定的专家共识2019 版（简称巴西共识2019）[17]、由一个国际专家小组邮件征集多国专家意见汇总发表的专家共识（简称国际共识2020）[18]、由中国台湾皮肤科协会牵头制定的专家共识（简称中国台湾共识2022）[19]。中国专家建议2020 与以上已获国际公认的共识或指南之间在许多方面存在差异，下文将对其进行比较和阐述，并分析国内外差异的潜在因素。

3.1.1 天疱疮诊断和评估的国内外差异

IVIG 也可用于难治性疾病及合并感染的情况，发生短期病情波动的患者亦可优先考虑使用IVIG 而不调整激素剂量。在利妥昔单抗后序贯使用IVIG，可进一步快速中和循环自身抗体，同时预防感染，促进疾病尽快得到控制。在中国专家建议2020中将IVIG作为B类推荐[15]，但在其他国际公认的专家共识和指南中均将其作为三线治疗方案推荐[16-19]。

天疱疮的诊断通常基于患者的临床表现、组织病理学表现和免疫学检测结果（包括间接免疫荧光法、ELISA、免疫印迹实验等）[20]。在中国专家建议2020和国际共识2020中均提出，满足临床表现、组织病理和免疫学检测中至少一项即可诊断为天疱疮[15,18]，而欧洲指南2020、中国台湾共识2022 都强调了DIF 的阳性检出结果是天疱疮诊断最坚实的实验室检查依据[16,19]。这是由于DIF 反映了皮损旁角质形成细胞间存在自身抗体的沉积，较血清学特异性抗体检测更为直接。在一些临床少见情况中，例如循环抗体阴性的黏膜局限性天疱疮[21]、IgA 天疱疮及其他少见天疱疮亚型的病例可通过DIF 阳性结果诊断，而针对血清抗Dsg1 和Dsg3 抗体的ELISA 检测则不能提供诊断线索。然而，DIF 检测需要有经验的实验员人工操作并判读结果，故在国内外部分单位限制了应用。上述提到的少见临床情况可能造成漏诊、误诊。

RTX 是靶向作用于B 淋巴细胞特异性抗原CD20 的单克隆抗体。多项研究已表明，RTX 联合短期系统糖皮质激素治疗天疱疮在疗效和安全性上更具优[27-28]。多国指南及专家共识已将RTX 联合系统糖皮质激素治疗作为中重度PV 和PF 的一线治疗方案，本次更新的欧洲指南2020 甚至在轻症PV 和PF 的诊疗中补充单用RTX 作为一线治疗选择[16]。在联合RTX 治疗时，系统糖皮质激素的初始剂量可以较不联合RTX 时降低，且撤减更快，减少长期应用导致的不良反应。但在中国专家共识2020 和巴西专家共识2019 中，仍将RTX 作为一线治疗效果不佳或存在大剂量激素禁忌证时的二线治疗选择[15,17]。究其原因可能是①RTX 未纳入我国天疱疮治疗的医保适应证；②国内许多医院皮肤科缺乏RTX 的使用经验；③国内尚缺乏RTX 治疗天疱疮的大样本临床研究数据。

3.1.1.2 天疱疮疾病面积指数（pemphigus disease area index,PDAI）

对于天疱疮的初始严重程度评估直接影响着临床治疗决策。目前，国际上常采用PDAI 对天疱疮患者的初始严重程度进行评估。PDAI是一个可靠的评判疾病严重度的体系，然而在临床上应用时较为复杂，对于具体定义疾病轻、中、重度的PDAI临界值亦尚无定论。目前有2 项临床研究尝试对于进行定义，其中一项日本的多中心研究界定0～8 分为轻度，9～24 分为中度，≥25 分为重度[22]；而另一项国际多中心研究则界定0～15 分为轻度，16～44 分为中度，≥45 分为重度[23]，具有较大差异。为了便于临床操作，我国学者在2006 年提出了根据皮损受累面积占体表面积（body surface area,BSA）百分比的简易分级标准，轻度＜10% BSA，中度30% BSA 左右，重度＞50% BSA[24]。巴西专家共识2019采用了轻度＜1% BSA，中度1%～10% BSA，重度＞10% BSA 的分级标准[17]。而欧洲指南2020 在参考PDAI 评分的同时，提出了结合临床、BSA 的评估方式，轻症PV 或PF 定义为皮损＜5% BSA，且口腔黏膜损害局限、不影响食物摄取或需要止痛药；中重度PV 或PF 定义为多部位黏膜累及、严重的口腔损害或吞咽困难伴有体重减少、显著的疼痛和（或）皮损＞5% BSA[16]。但这些标准都是基于专家意见，需要进一步进行信效度验证。

乡间，日本人的毒手努力毒化农民，就说要恢复“大清国”，要做“忠臣”，“孝子”，“节妇”；可是另一方面，正相反的势力也增长着。

3.2 治疗差异

3.2.1 诱导缓解治疗

3.2.1.1 氨苯砜

3.2.2 维持治疗与复发

维生素D的前体（生成维生素D的原料）存在于我们的皮肤中，当阳光照射皮肤时会发生反应转化为维生素D3，最后在体内会转化为维生素D最有效的状态。然后维生素D将和甲状旁腺激素以及降血钙素协同作用来平衡血液中钙离子和磷的含量，特别是增强人体对钙离子的吸收能力。

3.2.1.2 系统糖皮质激素

此外，李强对旅途中可能出现的各种意外也要做一个预案，比如去云南会考虑如果发生地震怎么办。李强把家人分成三组，哪个人带着哪位老人跑都有安排，每组准备一个防震包，有备无患。因此，他们在十几年的自驾游中，没有出现过大意外。

潜山市有许多自己的特色产品，茶类主要有天柱弦月，天柱剑亳，晴雪香茶，还有许多国家地理产品，如天柱山瓜蒌子，雪湖贡藕，舒席等等，政府鼓励农民从事相关农业产品种植，并在资金和政策上大力扶持种植户，目前已经有许多农民通过售卖当地特色旅游商品实现脱贫。

系统糖皮质激素是国际公认的一线天疱疮治疗方案。根据国际专家共识2020，一般选用泼尼松当量0．5～1．5 mg/(kg·d)的初始剂量[18]。其他指南或专家共识更详细地根据疾病活动度进行了分级，基本统一为，轻症患者初始剂量为泼尼松当量0．5～1．0 mg/(kg·d），中重症患者则可增加至1．0～1．5 mg/(kg·d)。国际公认的指南或专家共识认为，如患者在初始治疗3～4 周后疾病仍不能控制，则可采取原治疗剂量升级[一般不高于1．5 mg/(kg·d)]、激素冲击疗法或联合其他治疗。而在中国专家建议2020 中，这一决策制定更早，在患者初始治疗1周后如疾病仍未控制，即调整治疗方案[15-17,26]。

其他治疗还包括免疫吸附、血浆置换、干细胞移植、环磷酰胺等，当中重症天疱疮患者采用上述治疗无效时，可以选用[15-19]。

作为消费者，每当看到或听到某些特定品牌时，脑海中会本能地浮现一些对该品牌的印象，即品牌联想。一个品牌一旦在消费者心中形成持久性的印象，则很难改变。传统的白酒品牌往往和厚重的历史、圆桌文化、身份和阶层的象征、父辈交际必需品、高大上的品牌形象挂钩，似乎是一种与年轻人无关的“国粹”。“白酒口味太冲，不适合自己；度数高，容易醉酒；场合有限，觉得太过正式；给人感觉不够时尚……”年轻人往往不愿将白酒作为第一选择。

本团队的诊疗经验显示，我国患者中，RTX 病程对大于5 年、复发≥2 次、诊断为PF 的患者常疗效欠佳，或需要更长时间达到疾病控制。我国未来的研究方向将进一步聚焦RTX 治疗抵抗的危险因素和机制，以指导我国天疱疮诊疗规范的制定。

3.2.1.4 免疫抑制剂

贝叶斯投票是根据每个基分类器的历史分类表现通过贝叶斯定理赋予不同的权重，根据各基分类器的权重进行投票[38]。由于不能覆盖各基分类器的所有样本空间，且不能正确给出各基分类器的先验概率，贝叶斯投票的效能不及普通投票方式[39]。

免疫抑制剂作为激素助减药物，是天疱疮二线治疗的主要组成部分。在存在RTX 禁忌证或激素相关不良反应高风险的情况下，各指南或专家建议均建议早期加用免疫抑制剂。中国专家建议2020中，将吗替麦考酚酯（mycophenolate mofetil,MMF）、甲氨蝶呤作为B 类推荐，但后者缺乏相关对照研究证据支持；硫唑嘌呤（azathioprine, AZA）、环磷酰胺、环孢素作为C1 类推荐，其中AZA 证据水平高，但用药前需检测硫唑嘌呤甲基转移酶（thiopurine methyltransferase, TPMT），国内许多单位不能开展，故未作为首选免疫抑制剂[15]。而国际公认的专家共识和指南基本均首选AZA或MMF作为激素助减药物[16-19]。国际共识2020建议，在使用AZA 时为避免发生严重的不良反应，如高热、口腔溃疡、转氨酶异常、药物超敏综合征等，首周予50 mg/d观察治疗反应，此后根据TPMT 酶活性调整AZA 治疗用量[18]。在治疗前8 周每周1 次进行血常规及肝功能检查，后每3个月至少检查1次。因此，国内有条件开展TPMT 检测的单位仍应选择AZA 作为首选免疫抑制剂，其余单位可优选MMF治疗。

3.2.1.5 静脉注射丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin,IVIG）

3.1.1.1 直接免疫荧光（direct immunofluorescence,DIF）检测

3.2.1.3 利妥昔单抗（rituximab,RTX）

中国专家共识2020 未纳入针对PF 的诊疗意见。在国际公认的指南或专家共识中，PF 的诊疗基本与PV 一致。欧洲指南2020 和巴西专家共识2019 提出，氨苯砜、单用外用超强效糖皮质激素可作为轻症PF 的一线治疗选择[16-17]。氨苯砜目前在国内已基本停产，其可导致的罕见的重症不良反应为氨苯砜综合征。研究表明，亚洲人群特异性等位基因HLA-B*13:01与其发生强相关，而在欧洲和非洲人群中罕见，这可能是国内外关于治疗用药建议存在差异的潜在原因[25]。另一方面，笔者所在的研究团队针对天疱疮皮损局部抗原特异性B 细胞及其产生致病性抗体机制的研究，为轻症天疱疮单纯外用激素治疗提供了理论依据。外用治疗还兼具经济、不良反应小的优势。然而，国内患者居家擦药护理疗效可能受疾病认知、依从性和家庭情况等诸多因素影响。为此，上海交通大学医学院附属瑞金医院在国内开设首个大疱性皮肤病护理治疗专病门诊，并多次开办皮肤护理治疗学习班，推广天疱疮诊疗中的医护协作模式，强调皮肤护理治疗在我国天疱疮诊疗中的地位应进一步得到重视及提高。

当2 周内患者无新发水疱、原有皮疹80%愈合时，即可认为初始治疗达到了疾病控制，可以开始维持减药阶段，目标为减量至最小维持剂量，即0．1 mg/(kg·d)，并尽可能避免复发以及治疗相关不良反应的产生[18]。具体激素减量方案在各国指南或专家共识中差异较大，缺乏统一的标准，但总体而言都是先快后慢，联用RTX 者可减药更快，减药过程中如出现大于3 处新发皮损，应考虑回到1～2 个减药阶梯前的剂量。相比之下，中国专家建议2020 推荐的激素减量速度更慢，可能与RTX 未作为一线治疗药物有关[15]。我国学者提出，可采用每年递减上一年度50%糖皮质激素剂量作为单用激素治疗的减药方案，联合用药者可在此方案基础上作调整[29]。另一方面，最小维持剂量下患者的疾病完全缓解至少6～12 个月后，可考虑继续维持、直接停药或以1 mg 为梯度逐步停药，但各指南及专家共识均未对这一方案选择进一步作出指导[16]。国内一项研究[30]提示，21．9%的天疱疮患者在完全缓解并停药后又经历疾病复发，而疾病完全缓解后最小维持剂量治疗持续时间≤8 个月以及停药时抗Dsg 抗体检测阳性是停药后复发的危险因素。应用RTX 治疗者可在治疗第6 至第12 个月给予RTX 500 mg 或1 g 维持巩固治疗，以后每6 个月对患者进行评估，根据其实际情况考虑是否予以再次维持巩固治疗。应用免疫抑制剂的患者，则建议在获得疾病完全缓解的6～12个月考虑停药[16-19]。

疾病复发定义为＞3 个新发皮损/月，1 周内无法自行愈合；或既往达到病情控制的患者出现现有皮损进展[18]。研究表明，Dsg1持续高滴度预示着患者皮肤复发风险较高，而Dsg3 持续高滴度并不一定与黏膜复发相关（除非其滴度＞130 IU/mL）[31]。对于疾病复发的应对策略，各指南或专家共识的建议基本一致，即回到2个减药阶梯前的剂量，如2周内不能控制，则恢复初始剂量给药，同时还建议加用或更换免疫抑制剂、加用或再次使用RTX、使用IVIG 等三线治疗等[16-19]。此外，在激素加量前，首先等量更换激素种类或剂型亦可能有效[20]。

4 基于中国自身免疫性大疱病协作网的天疱疮诊治模式

2019 年9月，上海交通大学医学院附属瑞金医院、北京大学第一医院、山东省皮肤病医院、中国医学科学院皮肤病医院、四川大学华西医院、中南大学湘雅二医院组成核心小组，多次召开会议探讨中国天疱疮诊疗的进一步规范化以及多中心协作模式下的天疱疮研究方案。2021年4月，中国自身免疫性大疱病协作网正式成立，截止目前已有全国近百家单位加入。

针对目前我国天疱疮诊疗中存在的问题，协作网已开展了多项工作。①由上海交通大学医学院附属瑞金医院牵头开发中国大疱病患者信息管理系统，旨在便于自身免疫性疱病患者的信息管理与随访跟踪，搭建多中心学术研究的合作基础。目前，本平台已录入19 家中心共6 839 例患者的临床信息，且平均每月新增300～500 人次的随访记录。②开展流行病学研究，通过国家医保系统数据调查我国天疱疮的发病率及患病率，以及共病、地域因素（社会经济因素、饮食习惯等）对天疱疮发病和患病的影响。③开展小剂量RTX 治疗天疱疮的临床研究。目前，天疱疮的RTX 治疗多沿用类风湿性关节炎方案（静脉滴注2 次，每次1 000 mg，间隔2 周）或淋巴瘤方案（静脉滴注4次，每次375 mg/m2，间隔1 周）。结合我国国情，兼顾疗效、安全性与经济因素，目前已开展了RTX 半量（静脉滴注2次，每次500 mg，间隔2周）或单次使用（静脉滴注1次，每次1 000 mg）的试验性治疗研究。初步临床体会显示，该方案对于部分轻中症患者有效，并与类风湿性关节炎方案显示出相当的B 细胞清除能力，安全性较好。另有专家提出，RTX小剂量（100～300 mg）、多次治疗天疱疮在个别病例中有效，但尚无公认的规范化方案，有待多中心扩大样本进行验证。这一研究结果将有利于制定更适合中国天疱疮患者的个体化治疗方案。

5 结语

我国针对天疱疮的临床及基础研究已取得了一定成果，但目前仍需进一步提高诊疗的规范性，减少误诊、漏诊，及时治疗，结合疾病严重度和患者基础情况进行评估，并制定合理的个体化方案，加强患者教育，科学管理治疗相关不良反应，从而提高患者整体的生活质量。目前，天疱疮的治疗方案依然存在部分患者疗效不佳、复发、不良反应等问题，随着对天疱疮致病机制的研究不断深入，新的精准治疗靶点或生物标志物必将改变天疱疮的诊疗现状。

利益冲突说明/Conflict of Interests

所有作者声明不存在利益冲突。

伦理批准及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

桔皮书是实施专利链接制度的基础，只有列入桔皮书中的专利才能适用这一制度。列入桔皮书的专利情况能够反映原研药企业对这一制度的利用情况，桔皮书中登记的专利的量和类型变化也反映了药品专利的发展情况和趋势。

本文不涉及伦理批准及知情同意。

上海处于华东电网的末端，是全国最大的能源输入城市。在能源资源欠缺的弱势下，近年来上海利用其人才和资本优势，努力向能源要素的输出城市转型。这在当前落实国家长三角一体化、“一带一路”和长江经济带战略的过程中，更显重要。支持上海能源企业和资本“走出去”，参与国内外能源基础设施建设，服务长三角、服务全国、服务世界将是上海的职责担当。近年来上海已经集聚了一批具有科技创新活力的企业和人才，储备了一批项目和技术，并具有完善的生产配套能力。应力争使上海从传统概念上的能源输入型城市转变为技术、服务、价格信号、商业模式等能源输出型城市，为中国乃至世界贡献智力和资本力量。

作者贡献/Authors’Contributions

王晶莹收集资料，潘萌设计思路并撰写、审核。