抗帕金森病药物诱发5-羟色胺综合征1例

武冬冬，李淑华，苏 闻，刘银红，陈海波，陈 頔

[1．北京医院神经内科国家老年医学中心中国医学科学院老年医学研究院，北京 100730；2.北京医院药学部国家老年医学中心中国医学科学院老年医学研究院北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室（北京医院）,北京 100730]

5-羟色胺（5-hydroxytryptamine 5-HT）综合征，又名血清素综合征（serotonin syndrome,SS）是一种中毒性5-HT 能亢进状态。患者主要表现为精神状态的改变、激越、肌阵挛、反射亢进、出汗、震颤及发热等，严重时可能出现生命危险。SS可见于所有年龄段，包括新生儿和老年人。近年来，随着5-HT 能药物的广泛应用，SS 的发病率有所上升。国外有报道，在使用5-HT能药物的患者中，SS发病率为0．07～0．19%[1]。为了提高临床医生对该病的认识，本文报道1 例因抗帕金森病（Parkinson’s disease,PD）药物使用过量合并用药使用不恰当引起SS 的高龄患者的诊治经过，为临床预防及诊疗SS提供参考。

1 病例

患者为男性，因“乏力5 d，发热1 d”被收治入我院内科病房。患者入院5 d前着凉后自觉乏力，自主站立时间较前减短，进食感吞咽困难，呛咳次数较前增加。1 d前精神差，测体温最高达37．3 ℃，伴咳嗽，咳少量白黏痰，偶有黄痰，遂于我院急诊就诊。查血常规示，白细胞计数4．07×1012/L，中性粒细胞百分比76．6%，血红蛋白122 g/L，血小板计数218×109/L；血生化检查示，白蛋白32．1 g/L（↓）；血钾3．48 mmol/L（↓），肌酸激酶(creatine kinase,CK) 96 U/L；胸部X 光检查未见显著肺部感染征象；心电图检查示非特异性ST-T 改变；腹部B超检查示胆囊结石。患者既往有PD病史7年，目前服用抗PD 药物森福罗（三餐前各0．5 mg）、司来吉兰（每日早餐后5 mg）、美多芭（187．5 mg、125．0 mg、187．5 mg 分别于三餐前及125．0 mg 睡前服用）、息宁（50/200 mg，半片睡前）；因焦虑，长期每日早餐后服用赛乐特20 mg，每日睡前服用罗拉0．75 mg。40年前患者因肺不张行右肺切除术；胃癌术后15 年；右侧腹股沟疝术后11 年；双眼白内障术后10 年；高血压病史多年；左侧股骨颈骨折，人工股骨头置换术后5年。

入院查体示，患者体温36．8 ℃，脉搏70 次/min，呼吸18 次/min，血压160/80mmHg；双肺可闻及哮鸣音及痰鸣音。入院后诊断患者为急性呼吸道感染，予以静脉点滴头孢米诺钠抗炎、祛痰、平喘等对症支持治疗。入院后11 d，患者体温已正常，仍觉精神差，呛咳，下肢无力、僵硬、肌张力升高。追问患者抗PD 服药史，发现患者自入院1 周前停用森福罗，并将原司来吉兰5 mg 每日1 次加至5 mg 每日3 次服用。考虑患者肌张力高等症状与停用森福罗有关，故开始恢复森福罗抗PD 治疗，从0．25 mg 每日2 次起缓慢加量至0．5 mg 每日3 次。但此后患者吞咽困难加重，体温再次升高，至入院14 d 时体温最高达38．7 度，查体示神志清，精神差，四肢僵硬。复查血常规，白细胞计数12．17×109/L（↑）；中性粒细胞百分比79．7%（↑）；血小板计数239×109/L；血生化检查，血钾3．24 mmol/L（↓），CK 112 U/L。患者存在误吸，考虑反复吸入性肺炎，予以更换抗生素，停用头孢米诺钠，改用比阿培南0．3 g 每日2 次，并留置胃管，改为鼻饲饮食。入院后16 d，患者精神较前更差，出现意识模糊，复查血常规，白细胞计数16．07×109/L（↑）；血中性粒细胞百分比77．1%（↑）；血小板计数，236×109/L；血生化检测，肌酐58 μmol/L（↓）；CK 998 U/L（↑）；血钾4．06 mmol/L。胸部CT平扫提示左下肺炎，考虑肺部感染加重，予患者加用口服斯沃片（利奈唑胺）（0．6 g，每日1次）及威凡片（伏立康唑）（0．2 g，每日1次）抗球菌、真菌感染。

至当日下午，患者意识模糊、全身震颤，体温达39．0 ℃，急请神经内科会诊。考虑患者目前临床表现高热、大汗、肌张力高，CK 升高，结合当前用药，不除外SS 可能，与患者近期误服大剂量的司来吉兰、与原本服用的其他增强5-HT 的药物（美多芭、息宁、赛乐特）及新近加用的森福罗、利奈唑胺相互作用有直接关系。故迅速调整药物，停用司来吉兰、美多芭、赛乐特、利奈唑胺，因罗拉是苯二氮卓药物，可继续服用。针对患者CK升高，予以加强水化、利尿治疗，动态监测肝肾功能、电解质及CK、体温、尿量等变化。入院17 d，患者晨起神志清楚，精神差，家属述患者能听懂家人的话，对家人的话有回应，双上肢肌张力较前减低，肘关节可以屈曲，四肢发僵的程度较前几日减轻。至入院19 d，患者震颤、肌张力增高等症状基本改善。入院20 d，因抗感染需要，患者恢复使用利奈唑胺。入院22 d，患者体温正常，精神好转，复查血常规，白细胞计数9．48×109/L;中性粒细胞百分比71．0%（↑）；血小板计数243×109/L。血生化检查，谷丙转氨酶41．8 U/L（↑）；谷草转氨酶64．5 U/L（↑）；肌酐52 μmol/L（↓）；肌酸激酶446 U/L（↑）；乳酸脱氢酶344 U/L（↑）；血钾4．90 mmol/。

入院23 d，患者开始逐渐恢复美多芭用量，至入院49 d抗PD 药物已调整为美多芭187．5 mg、125 mg、187．5 mg分别于三餐前及125 mg睡前，息宁半片睡前，森福罗每日三餐前各0．5 mg，抗PD 药物剂量已经恢复至入院前剂量，病情稳定。神经内科查体示，患者神志清，精神可，未见肢体有异动、震颤等不自主运动；瞳孔等大等圆，对光反应灵敏，四肢肌张力略高，腱反射对称，双侧未引出肯定病理征。

2 讨论

SS 是一种用药产生的、有可能危及生命的严重药物不良反应，主要原因是由于突触内的5-HT 浓度增加，特别是在脑干和脊髓中[2]。该病通常出现在患者用药后24 h内，表现为精神状态改变、自主神经过度活动和神经肌肉异常的三联征，其中精神状态改变包括焦虑、躁动、错乱、激越等，自主神经过度活动包括发热、心动过速、出汗、呼吸急促、瞳孔散大等，神经肌肉异常包括震颤、反射亢进、肌强直、阵挛等。实验室检查常可见血中白细胞计数和CK 水平升高。SS 的诊断标准最常用的是2003 年Hunter 诊断标准，为患者在摄入5-HT 能药物的同时存在下列情况之一：①自发性阵挛；②震颤+反射亢进；③诱发性阵挛/眼阵挛，伴出汗/激越/肌张力升高，且体温超过38 ℃[3]。

药物可以通过减少5-HT 代谢、增加5-HT 释放、增加5-HT 受体活性或敏感性、减少5-HT 重吸收等几种途径，增加突触内5-HT 的水平。某些药物如选择性5-HT 再摄取抑制剂和三环类药物对细胞色素P450 酶的抑制作用，也会降低某些5-HT 能药物（包括曲马多）的代谢[4]。单一的5-HT能药物通常只会导致轻度或中度SS，若联合使用2种或2种以上作用于5-HT系统不同方面的药物，则可能会导致5-HT升高，引起更为严重甚至危及生命的SS。

单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）B 抑制剂（常用的如司来吉兰）是常见的治疗PD 药物之一，催化体内单胺类物质（包括多巴胺、5-HT、去甲肾上腺素等）氧化脱氨反应的酶。MAO 分为A、B 2 种亚型，其中负责纹状体多巴胺代谢的主要是MAO-B。司来吉兰在小剂量应用时对MAO-B有较好的选择性结合，通过抑制MAO-B 减少纹状体多巴胺的降解，起到治疗PD 的作用；但剂量过大时，就会失去选择性，不仅抑制MAO-B，还抑制MAO-A，在减少多巴胺降解的同时，也增加5-HT 的水平[5]。本例患者抗PD 药物自入院1年余前起一直规律服用小剂量司来吉兰5 mg/d，同时合并服用美多芭（187．5 mg、125 mg、187．5 mg 分别于三餐前及125 mg 睡前）、息宁（半片睡前）和森福罗（0．5 mg 三餐前），至入院4 个月前因焦虑开始联合使用赛乐特（盐酸帕罗西汀）20 mg 每日1 次，神经科症状控制可，病程中并未出现过发热、躁动等不适症状。此次入院前，患者误将司来吉兰加量至5 mg，1 日3 次服用，失去选择性的司来吉兰为日后出现SS 埋下了伏笔。大剂量的司来吉兰和患者原本服用的其他增强5-HT 的药物（本例中为美多芭、息宁、森福罗、赛乐特、利奈唑胺[6]）联用时，多种药理机制共同参与，显著增加5-HT 水平，使得突触间隙里5-HT 过量，过度激活突触后膜上的5-HT 受体，导致SS 的发生。可见，医生在增加5-HT能药物剂量或加用新的5-HT 能药物时，应当警惕SS 的发生。虽然SS 的临床表现多样，但少数特定体征的出现，包括阵挛、反射亢进、震颤、眼阵挛、肌张力升高等有助于做出诊断，特别是结合血CK 水平突然升高时可以诊断。因此，在调整用药时，应当密切关注患者是否出现这些异常，以便早期识别、早期干预，避免不良结局。

SS 需要与神经阻滞剂恶性综合征（neuroleptic malignant syndrome, NMS）相鉴别。NMS 是在使用神经阻滞剂、多巴胺耗竭剂或多巴胺激动剂时突然撤药所致，患者的主要临床表现为肌强直、高热、CK 增高、意识障碍伴自主神经功能障碍，与SS 症状相似[7]。二者临床表现主要区别在于症状上SS 患者可出现阵挛、震颤，可伴呕吐、腹泻；NMS 则表现为严重的运动迟缓、铅管样肌强直。SS 患者经及时干预后，症状多持续不超过24 h；而NMS病情发展长达数天至数周。最主要的鉴别要点还是患者的基础疾病和其所诱发的原因，故详细询问患者近期的用药史为诊断提供重要线索。除此以外，SS还需要与脑膜炎引起的败血症、谵妄性震颤、抗胆碱能药物中毒、心梗、拟交感能药物过量相鉴别。

一旦患者发生SS，应立刻停用5-HT 能药物，监测生命体征，并予以吸氧、补液等支持治疗，发热予以物理降温，激越或痉挛者可以使用苯二氮卓类药物缓解肾上腺素能所致过度兴奋的症状。中重度SS 患者可使用5-HT 受体拮抗剂治疗，目前较多使用的是赛庚啶，推荐起始剂量12 mg口服，之后每小时予2 mg 直到起效，24 h 内总量不超过32 mg，支持治疗可予肌肉注射氯丙嗪50～100 mg。症状较轻的SS 患者停药后24 h 内就可以恢复[8]。回顾本例患者的病情演变过程，由于患有PD，服用药物种类多样，且多个并发症同时出现，症状有所交叉，故对SS 的早期诊断造成了一定的干扰。在本例患者明确SS 诊断后，及时停用了司来吉兰、帕罗西汀、美多芭和利奈唑胺，同时予物理降温、大量补液及对症支持治疗，病情在24 h 内得到控制，发病后3 d 症状基本好转，体温以及血CK指标较前下降，至发病后5 d症状完全缓解。此时，由于患者原本的PD 症状复现，肌张力高、行动迟缓，治疗开始缓慢恢复抗PD 药物的用量，至发病1 个月后，患者的抗PD 药物（美多芭、息宁）治疗恢复到病前水平，因PD症状改善明显，该患者未再继续服用司来吉兰。

总之，SS 是一种由于药物引起的5-HT 受体过度激活，影响精神状态和生理功能，严重时可能致命的疾病。患者一旦发生SS，应及时停止相关药物并进行严密观察。临床用药过程中要尽可能避免多种5-HT 能药物联用，尤其要注意避免MAO-B 抑制剂（司来吉兰，雷沙吉兰）用量过大，以及与选择性5-HT 再摄取抑制剂、选择性5-HT 和去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类药物等几类药物联用，如果需要使用则应该注意药物洗脱期。SS 重在认识和预防，临床医生需加强对此病的认识[9]。

利益冲突说明/Conflict of Interests

所有作者声明不存在利益冲突。

伦理批准及知情同意/Ethics Approval and Patient Consent

本研究经北京医院伦理委员会批准（伦理批号：2022BJYYEC-037-02），受试者自愿参加并签署知情同意。

作者贡献/Authors’Contributions

武冬冬采集病例、撰写论文；李淑华、刘银红采集病史；李海波指导写作思路；陈頔研究支持，药物理论指导。