沙利度胺联合化疗对EGFR野生型晚期非小细胞肺癌的影响

王娟，张朝阳，汪子书，曾会会，赵论，何泽来，苏方

(1.蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科；2.蚌埠医学院第一附属医院临床试验中心；3.蚌埠医学院第一附属医院放疗科，安徽 蚌埠 233000)

随着经济的快速发展以及人民生活水平的不断改善，多数人群饮食结构发生改变，加之环境因素的影响，肺癌其发病率及致死率不断上升，目前已超越心血管疾病，严重威胁了人类健康[1]。肺鳞癌和肺腺癌是临床上常见的肺部恶性肿瘤，其主要特征为起病隐匿，病情进展快，大多数患者就诊时已经失去最佳手术机会，因此临床常采用靶向联合放化疗等综合治疗方式进行治疗，进而达到延长患者生存期的目的[2]。沙利度胺是一种合成物，主要成分为谷氨酸的衍生物，其开始应用在临床的时间比较早，约在20世纪50年代，后临床上因其出现了严重的致畸不良反应而停用。近年来，随着研究的不断深入，发现沙利度胺在减轻化疗副反应、抗肿瘤以及改善晚期肿瘤患者恶液质等方面具有重要作用[3]。本研究旨在分析沙利度胺联合化疗治疗EGFR野生型晚期NSCLC的临床观察以及比较血清VEGF水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2021年1月至2022年12月蚌埠医学院第一附属医院肿瘤内科接受治疗的EGFR野生型晚期NSCLC患者，共纳入100例，其中观察组58例，对照组42例。入选标准：(1)患者病理诊断确诊；(2)年龄≥18岁，性别不限；(3)经研究者评估需接受且能耐受化疗；(4)入组患者临床分期为IIIB/IV期，分期依据第八版美国癌症联合委员会TNM分期系统，同时判断无手术指征；(5)完善基因检测，报告结果为EGFR野生型；(6)患者ECOG评分0～2分。排除标准：(1)混有小细胞肺癌成分患者；(2)ECOG 评分>2分者；(3)伴有精神疾病的患者；(4)妊娠期女性；(5)伴有心功能不全、感染、冠心病、肝肾功能不全等多种并发症，且临床治疗效果较差；(6)存在血栓疾病或者目前因病情需要正在进行溶栓治疗；(7)因具有出血风险，而导致无法预防性服用阿司匹林等抗凝药物等的此类患者；(8)伴发吸收障碍综合症或在生理方面存在上消化道发育不完善，或口服药物不良反应大无法耐受，或伴发消化道溃疡且临床症状明显等；(9)因自身原因终止治疗或出现严重不良反应而终止治疗。

1.2 研究方法

所有符合纳入标准的患者均签署知情同意书，观察组为采用口服沙利度胺与静脉注射含铂两药化疗方案治疗的患者；对照组为单用含铂两药化疗治疗的患者。观察组患者入院后给予含铂两药化疗方案治疗，并于每晚睡前口服100 mg沙利度胺片；对照组患者化疗方案剂量同观察组。两组患者均于化疗前给予止吐药物预防消化道反应。治疗4周期后对两组患者的血清VEGF水平进行复查。

1.3 观察指标

比较两组患者治疗后生活质量评分，比较两组患者化疗期间治疗相关的不良反应发生率，治疗后4周期后比较观察组与对照组VEGF水平差异。

1.4 生活质量评估

在患者治疗的第7天至第14天期间，采用EORTC生命质量测定量表进行生活质量评估，主要途径为电话随访。目前该量表包括30个条目，分为功能、症状以及总体健康状况领域和单一条目四个主要内容。其中1～28条目有4个等级，第1个等级评为1分，依次类推第4等级评为4分。29和30条目和前28个条目等级数有所不同，含有7个等级，等级评分标准同前28个条目，即可评为1～7分。在计算得分时，除29和30条目以外的条目均为逆向条目，其得分与生活质量成反比关系。而量表中规定功能和总体健康领域分数数值与患者的功能状况和生活质量呈正比关系，而症状领域则成反比的关系。因此，在计算功能领域得分时，计算公式需要改变方向，而症状领域和总体健康状况领域则直接计算即可。评分标准采用粗分(RS)和标准化得分(SS)，其中RS为该领域条目得分总和与该领域条目数的比值，计算公式为RS=(Q1+Q2+…+Qn)/n；在得出RS后，采用极差化方法进行线性变换，将RS转换SS，其分数区间为0～100。

1.5 化疗药物

本研究的化疗药物选择，可选用临床上常用的顺铂、卡铂或奈达铂等铂类药物，联合其他静脉化疗药物培美曲塞、紫杉醇、吉西他滨等；以21 d为1周期，两组患者共治疗4周期。

1.6 不良反应分级标准

本研究中关于不良反应的评价，参考常见不良反应评价标准(common terminology criteria adverse events，CTCAE)4.0版本进行评定。

1.7 统计学方法

使用SPSS 25.0软件对数据进行统计学分析，两组间生活质量评分采用EORTC生命质量测定量表进行评分进而转化为具体得分。计量资料以均数±标准差表示，两组间生活质量评分及血清VEGF水平比较采用t检验；两组间化疗期间治疗相关的不良反应发生率采用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者一般资料比较

对两组患者一般资料进行比较，两组患者在年龄、性别、体表面积、病理分型及临床分期上无统计学差异，见表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组功能领域比较

观察组患者治疗后第7～14天的躯体、角色、情绪功能、认知、社会功能较对照组患者差异有统计学意义(P<0.01)，见表2。

表2 两组功能领域比较

2.3 两组症状领域比较

观察组患者治疗后第7～14天的疲倦、疼痛较对照组明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)；而恶心、呕吐症状在两组间比较无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 两组症状领域比较

2.4 两组单一条目比较

观察组患者治疗后第7～14天的气促、便秘、腹泻和经济困难差异无统计学意义(P>0.05)；而失眠和食欲丧失症状则显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者单一条目比较

2.5 两组患者总体健康状况比较

观察组患者治疗后第7～14天的总体健康状况平均得分(70.81±9.67)分，对照组为(60.11±8.77)分，两组比较有统计学意义(t=5.676，P<0.01)。

2.6 两组患者化疗不良反应比较

观察组患者白细胞血小板下降发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，而恶心、呕吐、腹泻、外周神经毒性发生率与对照组比较无明显统计学差异(P>0.05)，见表5。

表5 两组患者不良反应发生率比较

2.7 两组患者血清VEGF水平比较

两组患者比较观察组患者血清VEGF水平(127.35±126.03)pg/mL显著低于对照组患者血清VEGF水平(183.86±120.55)pg/mL，差异有统计学意义(t=2.254，P<0.05)。

3 讨 论

肺癌因其高发病率及死亡率等特点，已引起全球广泛重视，据研究统计，其已居于全球致死原因第一位，对人类的生命健康构成严重威胁[4-5]。目前 NSCLC的主要发病因素包括吸烟、生活环境、遗传等，其死亡率和发病率高，且起病隐匿，约40%的患者确诊时已经伴发转移，失去手术机会，5年生存率低[6-7]。

表皮生长因子受体(EGFR)是NSCLC患者主要检测的驱动基因之一。对于其他国籍的亚洲患者、女性及无吸烟史患者，其突变率常超过50%。而无吸烟史的腺癌患者其突变率明显下降，仅为15%左右，由于目前无吸烟史患者人群仍占较多比例，因此EGFR野生型肺癌患者占据较多比例[8-9]。对于NSCLC患者EGFR突变与否与治疗方案关系密切，存在EGFR突变的患者，可选用靶向治疗，而无突变的患者则可选用联合化疗方案，联合化疗药物常包含铂类化疗药物。对于晚期无EGFR突变的NSCLC患者，其对靶向治疗疗效较差，因此其在临床研究中也颇受冷落，目前指南推荐化疗或免疫治疗，而免疫治疗单药应用有效率低，因此一线治疗常与联合化疗应用；对于一线耐药后患者的二线治疗，常采用化疗或单药免疫治疗，因此可见化疗仍然是一二线的基石。目前晚期NSCLC的一线治疗以含铂方案(如紫杉醇、多西他赛和吉西他滨联合顺铂或卡铂)为主[10]。但含铂两药化疗临床上具有一定的化疗副反应，其中铂类药物最常见的不良反应为胃肠道反应及血液学毒性等，顺铂不良反应主要为恶心、呕吐等消化道反应；而卡铂、奈达铂主要为血液学毒性，其主要临床表现为中性粒细胞计数下降、血小板计数下降以及血红蛋白的降低等。并且对于大部分恶性肿瘤患者，其心理和身体状态都与常人不同，焦虑、抑郁、晚期肿瘤癌性疼痛都可致使患者的生活质量严重下降。因此，如何改善NSCLC晚期患者生存率、提高患者的生活质量、减轻化疗相关反应是目前研究方向[11]。沙利度胺因其具有抗血管生成和免疫调节作用，临床主要被广泛应用于多发性骨髓瘤的治疗。此外，研究发现其具有抗肿瘤作用，主要抗肿瘤机制为通过降低整合素亚基的合成[12]。目前已有研究发现，沙利度胺对一些实体肿瘤如肝癌及非小细胞肺癌等具有抗肿瘤作用，同时已有临床试验证实，沙利度胺在其他实体瘤如结肠癌、食管癌等瘤种中具有临床疗效，即其可改善患者的生活质量及无明显药物反应发生[13]。本研究结果显示各领域得分除症状领域中恶心、呕吐及单一条目中气促、便秘、腹泻和经济困难两组比较无统计学意义，其余领域得分两组比较均存在统计学差异，具体结果见表2～4，同时观察组总体健康状况平均得分高于对照组。由此可见，沙利度胺对EGFR野生型晚期非小细胞肺癌化疗期间的生活质量可起到改善作用。这可能是由于晚期NSCLC患者易发生抑郁、失眠、食欲降低等一系列心理问题，同时化疗的胃肠道反应也较为明显，综合以上因素致使化疗患者的正常生活受到严重影响，而研究表明沙利度胺能抑制中枢神经系统，具有镇静、催眠、镇痛、止吐、抗焦虑、抗焦躁等作用，从而可改善晚期化疗患者的生存质量[14]。同时我们的研究对两组患者的化疗期间不良反应发生率进行比较，如表5结果显示两组患者的白细胞血小板下降发生率存在统计学意义，观察组患者低于对照组，进一步证实沙利度胺可改善化疗患者的生活质量。此外，我们的研究对两组患者治疗后VEGF水平亦进行比较，结果显示观察组患者的VEGF水平较对照组下降明显，差异具有统计学意义。血管内皮生长因子(VEGF)是一种可促进血管内皮生成及诱导血管生成的物质，其在肿瘤患者血清的水平随肿瘤的发生发展而不断变化。如肺癌患者肿瘤发生发展的过程中，其血液中的VEGF水平处于不断上升状态，而沙利度胺可降低血清VEGF水平，这主要机制为抑制肿瘤细胞中VEGF的产生和释放，进而发挥抗肿瘤作用[15]。尽管本研究可得出沙利度胺可改善EGFR野生型晚期非小细胞肺癌化疗期间的生活质量，并且降低血清VEGF水平，但对两组不良反应的发生率比较发现，仅在骨髓抑制不良反应中存在统计学意义，可能由于样本量较少相关。因此本研究对沙利度胺降低化疗相关不良反应的研究仍需继续扩大样本量进行研究，且入组患者未统一化疗方案，影响研究结果的证据力度，有待进一步优化统一化疗方案，进而进一步验证研究结果。

由上述可得出，沙利度胺可改善EGFR野生型晚期非小细胞肺癌化疗期间的生活质量，并降低化疗不良反应发生率及血清VEGF水平，具有良好的临床应用前景。