血清ALB 水平与老年社区获得性肺炎β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险的相关性、预测阈值及其效能

邓紫薇，舒远路，史志华，王晋，邓晔，仇成凤，，王宏强，段振兴，严妍

1 湖南医药学院总医院临床药学研究室，湖南 怀化 418000；2 怀化市循证医学与临床研究中心；3 湖南医药学院总医院感染科；4 湖南医药学院总医院重症监护室；5 湖南医药学院公共卫生与检验医学院

社区获得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）是老年患者常见的一种严重感染性疾病，病死率较高［1-2］，临床经验性抗菌治疗对CAP 患者至关重要［3］。β-内酰胺类抗菌药物是CAP 患者主要的抗菌治疗药物，通过抑制细菌肽聚糖交联的转肽酶，诱导细菌裂解。CAP 主要包括青霉素类、头孢菌素类、单环β-内酰胺类和碳青霉烯类及其衍生物，但其临床疗效受多种因素影响，如配伍方案［4］、依从性和药物转运系统。白蛋白（albumin，ALB）作为主要的转运载体［5］，参与药物的药代动力学［6］，并影响临床疗效［7-8］。文献［9-10］报道，伴有低白蛋白血症的CAP 患者进入重症监护病房治疗的风险更高，并可迅速发展为菌血症，其原因之一为低白蛋白血症患者的抗菌药物（如替考拉宁、氨曲南、夫西地酸、达托霉素）的表观分布容积和清除率增加［6］。然而，在老年CAP 患者中，血清ALB 水平与β-内酰胺类抗菌药物疗效间的关系尚未明确。因此，我们分析了患者入院时血清ALB 水平与老年CAP β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险的相关性，观察其预测阈值、预测效能，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年5—9月湖南医药学院总医院收治的老年CAP 患者86 例，男64 例、女22例，年龄60～100（71.3± 8.6）岁。纳入标准：①首次诊断为CAP，CAP 诊断符合《2019年成人社区获得性肺炎诊疗指南》［11］；②年龄≥60 岁，性别不限；③给予亲水性β-内酰胺类抗菌药物治疗，包括青霉素、头孢菌素、碳青霉烯类等。排除标准：①拒绝签署知情同意书；②人类免疫缺陷病毒感染/艾滋病患者（HIV/AIDS）或长期使用免疫抑制剂者；③长期住在养老院的患者。本研究已获得医院医学伦理审查委员会批准（KY-202001301）。

1.2 血清ALB 检测及分组 采集患者入院当天的血清，采用全自动生化仪（贝克曼库尔特AU5832）测定血清ALB 水平，并依据文献［12-13］进行四分位数分组，分别为Q1组、Q2组、Q3组和Q4组。

1.3 各组患者疗效评价 临床疗效评价标准参考文献［14］分为显效和无效，计算治疗显效率。其中显效定义为临床治愈（即患者的感染迹象消失）和/或病原微生物根除（即未再培养出病原体），无效定义为除显效以外的其他临床结局。治疗显效率=显效患者数/总体患者数×100%。

1.4 各组患者一般资料收集 收集各组CAP 患者的人口学信息，包括年龄、性别、合并症［糖尿病、冠心病、慢性肾病、脑血管疾病、肿瘤和慢性阻塞性肺疾 病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）］、实验室指标［入院当天检测的白细胞计数（White blood cell count，WBC）、中性粒细胞计数（Neutrophil Count，NC）、降钙素原（Procalcitonin，PCT）、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肌酐（Creatinine，Cre）和肌酐清除率（Creatinine clearance，CrCl）］、临床病情严重程度指标（CURB-65评分）。

1.5 老年CAP 患者血清ALB 水平与β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险的相关性分析 根据之前的随机对照研究［15］结果，血清ALB 水平≤25 g/L 与疗效独立相关，因此以Q1 组作为参考组，采用单因素logistic回归模型分析老年CAP患者血清ALB水平（分类变量）与β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险的相关性。以单因素分析结果中有统计学差异的变量并加入年龄、性别作为混杂因素，调整混杂因素后，采用多变量logistic 回归模型分析老年CAP 患者血清ALB 水平（分类变量）与β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险的相关性。

1.6 老年CAP 患者血清ALB 水平与β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险的阈值效应分析 采用限制性立方样条（Restricted cubic spline，RCS）模型分析老年CAP 患者血清ALB 水平（连续变量）与β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险之间的关系，评估β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险的阈值。以阈值为划分依据，采用分层多因素logistic 回归分析法，分析老年CAP 患者血清ALB 水平与β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险的阈值效应，观察老年CAP患者血清ALB水平每变化1倍标准差（Per-SD）时，β-内酰胺类抗菌药物治疗无效的风险变化情况。

1.7 统计学方法 采用R3.4.1统计软件。计量资料呈正态分布时以±s表示，比较用t检验或单因素方差分析；计量资料呈非正态分布时以中位数［M（P25，P75）］表示，两两比较用Kruskal-Wallis 秩和检验；计数资料比较用χ2检验或Fisher 确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

86 例CAP 患者的血清ALB 水平为（29.0±5.1）g/L，其中Q1组23例患者血清ALB水平≤25.0 g/L、Q2 组21 例患者血清ALB 水平为25.1～28.9 g/L、Q3 组21 例患者血清ALB 水平为29.0～32.3 g/L、Q4组21例患者血清ALB水平≥32.4 g/L。

2.1 各组患者治疗显效率比较 86 例CAP 患者接受β-内酰胺类抗菌药物治疗后，59 例（68.60%）治疗显效，27 例（31.40%）治疗无效，其中Q1 组、Q2组、Q3 组、Q4 组治疗显效率分别为39.13%、76.19%、71.43%、91.48%。

2.2 各组患者一般资料比较 Q1 组23 例患者中，男性17 例、女性6 例，年龄（70.5± 9.7）岁，有糖尿病史5例、冠心病史6例、慢性肾病史2例、脑血管疾病史3 例、肿瘤史4 例和COPD 史4 例，WBC 为8.9（6.5，13.3）×109/L，NC 为88.2（83.7，91.3）×109/L，PCT 为0.3（0.1，3.9）μg/L，CRP 为74.4（34.9，123.6）mg/L，Cre 为66.0（57.0，111.5）μmol/L，CrCI为68.0（57.2，110.9）mL/（min·1.73 m2），CURB-65评分为2（1，3）分；Q2 组21 例患者中，男性16 例、女性5 例，年龄（73.4± 10.4）岁，有糖尿病史3 例、冠心病史6例、慢性肾病史1例、脑血管疾病史1例、肿瘤史0 例和COPD 史5 例，WBC 为8.0（6.4，12.9）×109/L，NC 为83.3（81.2，86.2）×109/L，PCT 为0.3（0.1，1.1）μg/L，CRP 为77.0（22.5，111.4）mg/L，Cre 为79.0（60.0，109.0）μmol/L，CrCI 为61.2（51.1，83.1）mL/（min·1.73 m2），CURB-65 评分为2（2，2）分；Q3 组21 例患者中，男性15 例、女性6 例，年龄（169.1± 8.5）岁，有糖尿病史1 例、冠心病史8例、慢性肾病史0例、脑血管疾病史2例、肿瘤史1例和COPD史12例，WBC为8.9（5.3，11.5）×109/L，NC为83.4（77.4，87.2）×109/L，PCT 为0.1（0.1，1.0）μg/L，CRP 为75.3（34.1，142.9）mg/L，Cre 为68.0（58.0，87.0）μmol/L，CrCI 为51.4（43.3，80.7）mL/（min·1.73 m2），CURB-65 评分为2（1，2）分；Q4 组21 例患者中，男性16 例、女性5 例，年龄（69.4± 8.2）岁，有糖尿病史2 例、冠心病史8 例、慢性肾病史2 例、脑血管疾病史0 例、肿瘤史2 例和COPD 史11 例，WBC 为7.1（5.8，8.5）×109/L，NC 为76.1（74.1，86.4）×109/L，PCT 为 0.1（0.1，0.4）μg/L，CRP 为16.7（9.5，74.3）mg/L，Cre 为65.0（59.0，81.0）μmol/L，CrCI 为61.8（45.8，85.0）mL/（min·1.73 m2），CURB-65 评分为1（1，2）分；其中Q1 组患者有COPD 病史者比例低于其他各组（P＜0.05），Q4 组患者NC 和CRP 水平低于其他各组（P均＜0.05）。

2.3 老年CAP 患者血清ALB 水平与β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险的相关性 单因素logistic 回归分析结果显示，老年CAP 患者血清ALB 水平与β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险负相关［Q2 组OR（95%CI）为0.20（0.05～0.74），Q3 组OR（95%CI）为0.26（0.07～0.91），Q4 组OR（95%CI）为0.07（0.01～0.36），Pfor trend=0.006］。调整混杂因素后，多变量logistic 回归分析结果显示，老年CAP 患者血清ALB 水平与β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险仍呈现负相关［Q2 组OR（95%CI）为0.18（0.04～0.78），Q3 组OR（95%CI）为0.19（0.04～0.93），Q4 组OR（95%CI）为0.07（0.01～0.46），Pfor trend=0.019］。以上结果均提示，随着老年CAP 患者血清ALB 水平增高，β-内酰胺类抗菌药物治疗无效的风险降低（Pfor trend均＜0.05）。

2.4 老年CAP 患者血清ALB 水平与β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险的阈值效应分析结果 老年CAP 患者血清ALB 水平与β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险的RCS 模型见图1。由图1 可知，老年CAP 患者血清ALB 水平与β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险间呈现明显的L 形非线性关系，老年CAP 患者血清ALB 水平≤30 g/L 时OR 值下降趋势明显，而在老年CAP 患者血清ALB 水平＞30 g/L 时OR 值则趋于平稳，因此老年CAP 患者接受β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险的血清ALB 水平阈值为30 g/L。

图1 老年CAP患者血清ALB水平与β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险的RCS模型

老年CAP 患者血清ALB 水平与β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险的阈值效应分层多因素logistic回归分析结果见表1。由表1可知，老年CAP患者血清ALB 水平≤30 g/L时，血清ALB 水平每增高1倍标准差（Per-SD），β-内酰胺类抗菌药物治疗无效的风险降低82%［OR（95%CI）为0.18（0.04～0.58），P＜0.05］；老年CAP 患者血清ALB 水平＞30 g/L，血清ALB 水平与β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险间无显著关联（P＞0.05）。

表1 老年CAP患者血清ALB水平与β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险的阈值效应分层多因素logistic回归分析结果

3 讨论

ALB 是肝脏合成的最丰富的蛋白之一，通常用于评估营养不良以及监测机体的营养状态［16］。最近一些研究［17-18］开始关注ALB 在CAP 患者疾病进展和预后中的作用，但有关CAP 患者ALB 水平与抗菌药物疗效之间的关系仍不清楚。本研究首次探讨了老年CAP 患者血清ALB 水平与β-内酰胺类抗菌药物疗效间的关系，结果发现血清ALB 水平与治疗无效风险呈现L 型非线性关系，阈值为30 g/L，且随着血清ALB 水平增高，治疗无效风险逐渐降低，并在超过30 g/L 后β-内酰胺类抗菌药物疗效无显著性变化。

文献［19-20］报道，血清ALB 水平与疾病抗感染效果有关，但尚未有研究评估其与β-内酰胺类抗菌药物疗效的关系。与亲脂性抗菌药物（大环内酯类、氟喹诺酮类、四环素类、氯霉素）相比，亲水性抗菌药物（β-内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类）在血液中的波动更大。因此，评估亲水性抗菌药物的影响因素具有重要意义。ALB 结合率决定了β-内酰胺类抗菌药物的游离部分，而游离部分可通过生物膜扩散到组织发挥生物活性作用，产生药物作用。本研究为β-内酰胺类抗菌药物的治疗机制提供了一些有益的线索。多因素logistic 回归分析显示，入院时血清ALB水平与老年CAP 患者β-内酰胺类抗菌药物疗效有显著相关性。与低四分位数组相比，高四分位数组患者β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险逐渐降低。调整混杂因素后，结果一致，表明二者间的关系是稳健的。推测可能的原因与以下两个方面有关：一是血清ALB 水平与毛细血管渗漏有关。ALB 是血浆中最主要的蛋白质之一，具有调节血浆渗透压以及维持血管壁完整性的功能。当ALB 水平下降时，血管壁的渗透性增加，发生毛细血管渗漏，促进亲水性β-内酰胺类抗菌药物从血管内进入外周组织。综上，低ALB 水平可影响药物在机体内的分布、代谢和排泄，从而降低感染部位的药物浓度，导致抗菌治疗失败。在替考拉宁和头孢曲松的研究中已经得到了证实。

文献［17-18］报道，入院ALB 水平低于30 g/L 的CAP患者不良预后结局的风险显著增加。本研究进一步使用了限制性立方样条模型分析显示，血清ALB 水平与β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险之间存在非线性的剂量-反应关系。随着血清ALB 水平升高，无效风险逐渐下降，当上升至约30 g/L 后，无效风险差异无统计学意义。这可能解释了不良预后的原因。因此，对于接受β-内酰胺类抗菌药物治疗的老年CAP 患者，血清ALB 水平超过30 g/L 可能被认为是安全的。

综上所述，老年CAP 患者血清ALB 水平与β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险呈负相关关系。老年CAP患者接受β-内酰胺类抗菌药物治疗无效风险的血清ALB 水平阈值为30 g/L，当老年CAP 患者血清ALB 水平≤30 g/L时，β-内酰胺类抗菌药物治疗无效的风险较高。具体而言，老年CAP 患者的ALB 水平低于30 g/L 时，抗菌效果不佳；而ALB 水平高于30 g/L时，不影响抗菌效果。建议临床医师应重点关注血清ALB 水平低于30 g/L 的老年CAP 患者，及时采取干预措施，制定出最适合患者的个性化治疗方案。