全球抗菌药物治疗药物监测文献可视化分析*

岳小飞，李聪颖，杜广清

（首都医科大学附属北京康复医院康复药学中心，北京 100144）

治疗药物监测（TDM）是指导临床合理用药并减少不良反应的重要工具，是抗菌药物合理应用的重要组成部分［1-2］。抗菌药物剂量不足可导致耐药性、治疗失败或死亡，而剂量过高则会出现蓄积毒性而导致治疗终止。因此，随着个体化医疗理念的深入及多重耐药菌的出现，为了实现疗效获益最大化，近年来除监测氨基苷类、万古霉素等经典药物外，TDM 在临床抗感染治疗中的应用也越来越广泛［3-5］。在此，利用CiteSpace 软件［6］对国际上近30 年发表的抗菌药物TDM 相关文献进行可视化分析，总结其研究脉络、热点和发展趋势，以期为该领域的研究提供参考和借鉴。

1 资料与方法

1.1 数据来源

数据均来源于Web of Science（WOS）核心合集数据库，根据医学主题词和自由词制定检索词，检索式为：“anti - bacterial agents”OR“anti - bacterial compounds”OR“anti - infective agents”OR“bacteriocidal”OR“antibiotic*”OR“antimicrobial*”OR“antibacterial*”AND“therapeutic drug monitoring”OR“TDM”OR“drug monitoring”OR“therapeutic monitoring”OR“therapeutic drug”OR“therapeutic drug management”OR“monitoring drug”OR“concentration monitoring”。文献类型选择“article”OR“review”，语言选择英文，检索时限为自建库起至2022年12月31日。人工排除非相关性文献后以纯文本格式全文导出。

1.2 研究方法

将文献信息导入CiteSpace 5.7. R5 软件进行去重和可视化分析。根据文献的最早发表时间，设置时间区间为1975 年至2022 年；节点类型包括作者、国家、机构、关键词、被引文献。根据不同节点调整时间切片长度、阈值、修剪方式等参数。对作者、机构、国家进行合作网络分析；对被引文献进行共被引分析；对关键词进行共现、聚类和突现分析。

2 结果

2.1 研究现状

2.1.1 年度发文量

初步检索得到文献1 623篇，经筛选最终纳入1 387篇。其中2010 年之前发文量较小且增长缓慢，2011 年后发文量快速上升，2022 年年发文量达206 篇，充分说明该领域的受关注程度越来越高。详见图1。

图1 年度发文量变化趋势Fig.1 Change trend of annual quantity of publications

2.1.2 研究作者

该领域发文量排名前10的作者见表1，澳大利亚昆士兰大学/皇家布里斯班妇女医院的Jason A Roberts和Jeffrey Lipman 分居前两位。作者合作网络见图2，可见，排名前10 的作者之间合作较分散，未形成网状紧密的合作关系。但排名前2的作者合作密切，成果较多，他们来自同一机构，主要研究方向均为β-内酰胺类抗菌药物在重症患者中的应用。

表1 发文量排名前10的作者Tab.1 Top 10 authors with high quantity of publications

图2 作者合作网络图Fig.2 Network of author cooperation

2.1.3 研究机构

该领域发文量排名前10的研究机构见表2（节点中心度> 0.1 时，说明该节点处于关键位置，中心度越大与其他节点的关系紧密度越高）。可见，该领域有突出贡献的研究机构主要分布在澳大利亚及欧洲的各大高等学校和医院，澳大利亚昆士兰大学和皇家布里斯班妇女医院累积发文量排名前2，这也与研究作者发文量结果相符。研究机构合作网络见图3，排名前10 的机构中，澳大利亚圣文森特医院的中心度最高，其与多家机构有合作关系；澳大利亚昆士兰大学和皇家布里斯班妇女医院紧随其后，二者既有深度合作又有对外交流，研究方向均主要集中在危重患者的药物代谢动力学（简称药动学）特征变化［7-8］及β - 内酰胺类抗菌药物的蛋白结合率［9］及个体化给药［10-11］等领域。比利时根特大学和根特大学医院中心度均较低，但两机构之间合作密切，其研究方向主要包括β-内酰胺类抗菌药物分析方法的建立［12-13］等。

表2 发文量排名前10的研究机构Tab.2 Top 10 research institutions with high quantity of publications

图3 研究机构合作网络图Fig.3 Network of research-institution cooperation

2.1.4 研究国家

该领域发文量排名前10的国家见表3，其中美国发文量占总发文量的18.82%，在该领域占据领先地位。中国发文量居全球第7，但中心度<0.1，说明与其他国家的学术合作较欠缺，未来需加强国际交流与合作。

表3 发文量排名前10的国家Tab.3 Top 10 countries with high quantity of publications

2.2 开展研究的知识基础

共被引文献通常具有近似的研究主题，分析其有助于探究某一领域的研究方向，高被引文献、高中心度文献构成了研究领域的知识基础。该领域共被引频次及中心度排名前5的文献见表4，其中，被引频次最高的文献报道了1项包括8种β-内酰胺类抗菌药物的前瞻性、多国家的药动学时点患病率研究，发现约20%的危重症患者未达到最保守的PK/ 药物效应动力学（简称药效学，PD）目标［游离血药浓度（fT）> 最低抑菌浓度（MIC）的时间点给药间隔的50%］，提出了“可能有必要采用更加个体化的抗菌药物给药方案改善危重症患者预后”的观点［14］。中心度最高的文献，评价了2 个PK/PD 参数［药- 时曲线下面积（AUC）/MIC、fT >MIC］与头孢吡肟和头孢他啶治疗重症感染结果的相关性［15］。由以上分析可知，抗菌药物TDM 的基础知识主要包括pharmacokinetics（PK，药动学），pharmacodynamic（PD，药效学），chromatography（色谱技术），bayesian method（贝叶斯方法），critical illness（危重症），dose response relationship drug（药物量效关系），vancomycin pharmacokinetics（万古霉素药动学）。

表4 共被引频次及中心度排名前5的文献Tab.4 Top five literature with high co-citation frequency and centrality

2.3 研究热点与前沿（关键词分析）

2.3.1 关键词共现

关键词是文章内容的高度概括和提炼，代表文章的中心主题，出现频次高和中心度高的关键词在一定程度上代表着该领域的研究热点和方向［16］。该领域关键词共现网络见图4。删除检索文献时使用的限定词后出现频次排名前10的关键词为pharmacokinetics（药动学，482 次），vancomycin（万古霉素，228 次），critically ill patien（t危重患者，222 次），pharmacodynamics（药效学，216次），infection（感染，164次），meropenem（美罗培南，128 次），beta lactam antibiotics（β-内酰胺类抗菌药物，124 次），therapy（治疗，114 次），population pharmacokinetics（群体药动学，107 次），intensive care uni（t重症监护室，106次）。

图4 关键词共现网络图Fig.4 Network of keyword co - occurrence

2.3.2 关键词聚类

关键词聚类分析是将联系紧密的关键词进行聚类，能反映某一研究领域当前的研究主题。在关键词共现网络基础上，采用对数似然比算法进行聚类分析，最终形成10 个聚类标签（见图5），该聚类分析中模块值（Q）为0.7（>0.3），说明聚类结果合理，平均轮廓值（S）为0.9（>0.5），说明聚类内部同质性好，聚类结果可信。聚类图谱中有多个聚类重叠，提示这些聚类间有相关性，即研究主题较集中。各聚类所含主要关键词见表5，关键词时间线图见图6。

表5 关键词聚类及所包含主要关键词Tab.5 Keyword clustering and involved main keywords

图5 关键词聚类图Fig.5 Network of keyword clustering

图6 关键词时间线图Fig.6 Timeline of keywords

结合高频关键词及聚类结果进一步归纳分析，大致可将抗菌药物TDM 研究内容分为以下几个方面：进行TDM 的重点药物是氨基苷类、环丙沙星、β - 内酰胺类和万古霉素（聚类0，1，4，5）；儿童和危重症患者是监测的重要对象（聚类7，9）；主要采用高效液相色谱法对目标药物进行检测分析（聚类3）；临床应用是通过研究抗菌药物在特殊人群中的群体药动学和药效学特征（聚类8，2），制订给药方案，实现合理用药，降低用药风险（聚类6）。这10种聚类基本可概括抗菌药物TDM的研究组成，同时也可看出当前该领域的研究热点。

2.4 关键词突现

关键词突现是指短时间内大量出现某个关键词的现象，通过关键词突现分析可判断领域的研究前沿和发展趋势。按文献关键词突现度排序，取排名前18的关键词，再按突现年份排序，结果见图7。可知，突现关键词在不断变化，其中1987 年为teicoplanin（替考拉宁）、staphylococcus aureus（金黄色葡萄球菌）；1993 年为pseudomonas aeruginosa（绿脓假单胞菌）、creatinine clearance（肌酐清除率）、toxicity（毒性）、tobramycin（妥布霉素），关注点集中在对肾功能不全等特殊群体患者调整给药方案以降低毒性；1999 年为cystic fibrosis（囊性纤维化）；2005年为intensive care（重症监护）、hplc（高效液相色谱），高效液相色谱成为TDM 的热点分析技术；2011 年为severe sepsis（脓毒症）、population pharmacokinetics（群体药动学）、linezolid（利奈唑胺）、therapeutic drug monitoring（治疗药物监测），研究的关注点是重症患者的群体药动学研究；2017 年至2022 年为piperacillin（哌拉西林）、quantification（定量）、meropenem（美罗培南）、acute kidney injury（急性肾损伤）、validation（验证），关注点为开发测定包括哌拉西林在内的多种抗菌药物的检测方法及用药安全。这些关键词从出现持续至今，代表当前抗菌药物TDM研究的热点及前沿。

图7 排名前18的突现关键词Fig.7 Top 18 keywords with strong citation bursts

3 讨论

本研究中借助文献可视化分析软件CiteSpace，以WOS核心合集数据库中有关抗菌药物TDM的文献为研究对象，通过制作科学知识图谱，可有效、直观地反映该领域的作者、机构、国家、研究热点及研究趋势，从而便于进行相关分析。

从文献数量上看，该领域的发文量自2011 年起呈逐年增长趋势，研究热度不断上升，处于蓬勃发展阶段。发文量排前2 的作者均来自澳大利亚，在该领域贡献突出，且其所属机构在研究机构排名中也居前2 位。然而国家累积发文量排名美国居首。这可能与此2人合作发文较多有关。我国发文量居全球前10（全球第7），反映我国对开展抗菌药物TDM十分重视。

根据高频关键词并结合相应文献进行分析发现，目前抗菌药物TDM 的研究热点和发展趋势主要包括以下几点。1）监测药物不断增加，监测内容不断扩展。早期TDM 的重点是治疗指数低、安全范围窄的药物，侧重于防止药物蓄积产生毒副反应，如氨基苷类、万古霉素等经典药物。随着抗菌药物上市新品种的减少及耐药现象的增多［17］，一些传统观念认为相对安全的药物也开始进行TDM，如β-内酰胺类抗菌药物、利奈唑胺等。β-内酰胺类药物临床应用广泛，但重症患者常会伴器官衰竭、肾损伤等，且常需接受连续肾脏替代治疗或体外膜肺氧合等体外治疗，其PK 参数变化很大［18］。儿童及婴幼儿则处于快速生长期，且其PK 特征与成人有显著不同［19］，仅依靠药品说明书中的PK/PD 参数难以预测对重症患者或儿童及婴幼儿的治疗效果，因此对β-内酰胺类抗菌药物进行TDM 极有必要。同时，对经典药物的监测内容也进一步延伸到确保足够的治疗，以达到更佳疗效和更低的不良反应发生率。2020 年，美国卫生系统药师协会等联合发布了万古霉素TDM 共识指南，推荐使用AUC/MIC作为药效评价指标［20］。2）检测技术不断推陈出新。常用的免疫分析法操作简单，自动化程度高。但选择性及通量低，每次仅能分析1种药物。高效液相色谱法虽然前处理费时，但选择性、准确度有所提高。近年来，液相色谱质谱串联技术以液相色谱为分离手段、质谱为检测系统，凭借其高特异性、高灵敏度、高通量、样本用量少的优势，已成为未来监测技术发展的重要方向［21］。此外，还有可实现即时检测的生物传感器分析法正在加紧研究中。3）分析样本多样化。TDM 分析样本多，但其采集需要专业医护人员进行静脉穿刺，且采集好的血液需低温保存，要求较高。可选样本现已从常规的血液检材扩展到唾液、尿液、汗液、干血斑、间隙液等替代基质。其中，唾液、尿液、汗液属无创采集，避免了侵入性的静脉取血；干血斑是简化的血液样本，使用少量指尖血滴于滤纸上晾干后制成干血斑样本即可用于检测，具有微创、取血量小，操作简单等特点，利于特殊人群（如新生儿、老年人和重症患者）及居家患者的样本采集［19］。4）数据分析智能化。通过TDM 制订给药剂量和间隔时间时，需检测谷浓度或峰浓度来估算PK 参数，再由此确定药物目标浓度，调整给药方案，如未达到治疗窗或监测目标AUC，则需多次或不定期采血［22］，操作相对烦琐。因此，TDM 越来越多地应用PPK 模型来达到最优的治疗。其利用临床TDM 零散数据，同时结合患者基本信息、实验室检查结果、病理等参数，并应用专用软件构建模型，在此模型基础上仅需患者的1 个或2 个血药浓度检测值，即可采用最大后验贝叶斯（MAPB）估算法反馈获得较完整的个体PK 参数，从而简化取样点，使个体化给药方案更加简便、合理、有效［23］。且虽然建立模型及MAPB 估算需要较多的数学建模、统计学等方面的知识，使用门槛较高，但目前已有多种TDM 相关软件和网络平台可用于辅助临床个体化给药，如MwPharm，JPKD 等，便于临床使用。

综上所述，开展TDM 工作是促进抗菌药物合理使用，提高治疗效果，降低药品不良反应发生率，减少耐药性出现的重要途径。本研究中通过CiteSpace 软件对抗菌药物TDM 研究文献进行分析，结合文献，得出国际上关于抗菌药物TDM 的研究热点和重点，希望能为该领域的进一步研究提供参考。但本研究仍有不足之处，如仅检索了WOS 核心合集数据库的英文文献，可能忽略了使用其他语言的高质量文献，研究结果不够全面；同时，CiteSpace 软件运行中阈值、时间分区等参数的设置具有主观性，可能会造成一定的偏倚。上述不足有待后续研究进一步改进。