特发性慢性胰腺炎并发胆总管狭窄的危险因素分析及列线图模型构建

蔡亦李 刘雨 衣津慧 王丹 王腾 张菂,5 胡良皞 李兆申

1海军军医大学第一附属医院消化内科,上海 200433;2海军军医大学海军特色医学中心消化内科,上海 200052;3中国人民解放军东部战区总医院消化内科,南京 210002;4海军军医大学药学系,上海 200433;5中国人民解放军31632部队,昆明 650000

CP是由各种因素引起胰腺组织进行性纤维化,并最终导致胰腺外分泌和内分泌功能受损的炎症性疾病[1]。据统计,我国CP患病率为13/10万,且发病率呈现逐年升高的趋势[2]。国内超过70%的CP患者属于特发性慢性胰腺炎(idiopathic chronic pancreatitis,ICP),即病因不明的CP[3-4]。不同于其他类型的CP患者,ICP患者无法通过调整生活方式或治疗原发疾病来预防并发症的发生[5]。在超过80%的ICP患者中,胰腺组织包绕在胆总管的胰腺段周围并形成“袖套样”结构[6-7],这种结构使得在胰腺间质的纤维化和(或)炎症的作用下,部分ICP患者出现胆总管狭窄(common bile duct stricture,CBDS),引起胆汁淤积及黄疸的发生[8-12],进一步可继发胆汁性肝硬化和胆道感染,严重时可危及患者生命[13]。CBDS最常见于西方国家的酒精性CP患者中,其次见于ICP患者[14-15]。本研究通过分析基于ICP患者的回顾性及前瞻性队列研究,探讨ICP患者CBDS的发生率,明确ICP患者发生CBDS的危险因素并构建列线图模型,旨在为降低ICP患者发生CBDS的风险提供参考。

资料与方法

一、一般资料

回顾性、前瞻性收集2000年1月至2013年12月间海军军医大学第一附属医院消化内科收治的1 633例ICP患者的临床资料,即回顾性收集2000年1月至2004年12月间ICP患者临床资料,前瞻性收集2005年1月至2013年12月ICP患者的临床资料。全部资料纳入消化内科CP数据库,除死亡和失访的患者,数据库内所有患者在2013年12月接受最终评估。1 633例患者中男性1 031例,女性602例。根据是否发生CBDS分为CBDS组(259例)和无CBDS组(1 374例),中位随访时间为9.8(0.1～53.2)年。ICP诊断标准为符合亚太共识诊断标准[16]的CP、且排除CP确诊后2年内被诊断为胰腺癌、沟槽状胰腺炎、自身免疫性胰腺炎以及其他病因导致的CP(酒精性CP、遗传性CP、胰管解剖异常CP、创伤后CP和高脂血症性CP)。CBDS定义为在磁共振成像、计算机断层扫描或EUS下发现胆总管狭窄且伴有超过1 cm的狭窄近端扩张,或经ERCP发现造影剂流出延迟[17]。随访期定义为从ICP起病至最后一次随访日期、死亡日期或最终评估日期(2013年12月)的持续时间。所有患者均签署知情同意书。

二、观察指标

收集患者的临床资料:(1)基本信息,包括性别、吸烟史、酒精摄入量;(2)ICP病程信息,包括起病年龄、确诊年龄、起病时为青少年、首发表现(胰源性腹痛、胰腺内外分泌功能不全等)、胰管结石、主胰管形态、疼痛类型(复发性急性胰腺炎疼痛、反复腹痛、复发性急性胰腺炎伴反复腹痛、慢性腹痛、无痛);(3)ICP并发症,包括糖尿病、脂肪泻、胰腺假性囊肿、重症急性胰腺炎;(4)治疗结局和策略,包括胰管成功引流、单纯内镜治疗、单纯外科治疗、内镜联合外科治疗、保守治疗;(5)家族史,包括三级亲属以内存在糖尿病、三级亲属以内存在胰腺疾病;(6)结局事件:进展为胰腺癌或死亡。

三、病因定义

酒精性CP指男性患者的酒精摄入量≥80 g/d或女性患者的酒精摄入量≥60 g/d,持续至少2年时间[18]。遗传性CP指至少存在2位一级亲属或至少3位二级亲属在两代或两代以上患有复发性急性胰腺炎和(或)CP[19]。胰管解剖异常CP指存在通过影像学明确的胰腺分裂或胰胆管汇流异常[20]。创伤后CP指存在腹部外伤史并伴有胰腺损伤和胰管扩张的影像学证据。高脂血症性CP指患者血液中三酰甘油≥11.3 mmol/L[21]。

四、统计学处理

结 果

一、CBDS组和无CBDS组ICP患者临床资料比较

CBDS组患者在ICP起病时的平均年龄为46.7岁,在ICP确诊时的平均年龄为50.8岁。男性、吸烟史、ICP确诊年龄、ICP起病时为青少年、首发表现、胰管结石、主胰管形态、疼痛类型、糖尿病、治疗方式、三级亲属以内存在糖尿病和死亡12个因素在CBDS组患者和无CBDS组患者间差异有统计学意义(P值均<0.05,表1)。

表1 伴胆总管狭窄组和无胆总管狭窄组的特发性慢性胰腺炎患者临床资料比较

二、ICP患者起病后及确诊后的CBDS累计发生率

有15.9%(259/1 633)的患者在ICP起病后发生CBDS,其中男性占20.6%(206/1 031),女性占8.8%(53/602)。ICP起病后3、5、10年的CBDS累计发生率分别为9.6%(95%CI0.082～0.111)、11.2%(95%CI0.097～0.129)、16.2%(95%CI0.142～0.184),男女性患者间CBDS发生率差异有统计学意义(P<0.001,图1)。9.4%(143/1 517)的患者在ICP确诊后发生CBDS,其中男性占11.3%(105/930),女性占6.5%(38/587)。ICP确诊后3、5、10年的CBDS累计发生率分别为8.3%(95%CI0.069～0.099)、8.9%(95%CI0.074～0.105)、13.3%(95%CI0.110～0.162),男女性患者间CBDS发生率差异有统计学意义(P=0.001,图2)。

注:ICP为特发性胰腺炎;CBDS为胆总管狭窄

注:ICP为特发性胰腺炎;CBDS为胆总管狭窄

三、ICP患者确诊后并发CBDS的单因素和多因素分析

1 633例ICP患者中,排除116例ICP确诊前或确诊时已经并发CBDS的患者,将其余1 517例患者中的1 012例(2/3)分配至训练集,505例(1/3)分配

至验证集。训练集和验证集之间的基线数据差异无统计学意义。训练集单因素分析结果显示,男性、吸烟史、酒精摄入量、ICP起病年龄、ICP确诊年龄、ICP起病时为青少年、首发表现、胰管结石、主胰管形态、脂肪泻和疼痛类型均为ICP患者确诊后并发CBDS的相关影响因素(P值均<0.05,表2)。将上述因素纳入Cox比例风险回归模型中进行多因素分析,结果显示,男性、ICP确诊年龄、首发表现为胰源性腹痛和主胰管形态为复杂病变为ICP患者发生CBDS的独立危险因素(表3)。

表2 特发性慢性胰腺炎患者确诊后并发胆总管狭窄的单因素分析

表3 特发性慢性胰腺炎患者确诊后并发胆总管狭窄的多因素分析

四、ICP患者确诊后发生CBDS风险预测列线图的建立与验证

根据Cox比例风险回归模型得到的4个独立危险因素建立ICP确诊后发生CBDS的风险预测列线图(图3)。通过该列线图可以分别估计ICP患者在确诊后3、5和10年的CBDS发生率。列线图在训练集中内部验证的C指数为0.740(95%CI0.700～0.790),在验证集中外部验证的C指数为0.650(95%CI0.570～0.730),内部验证和外部验证在ICP确诊后3、5和10年的校准曲线证明列线图具有较好的校准度(图4)。

注:MPD为主胰管

注:CBDS为胆总管狭窄

讨 论

本研究是首个基于大样本ICP患者队列分析CBDS发生的危险因素并建立风险预测列线图预测ICP确诊后CBDS发生率的研究。结果显示,15.9%(259/1 633)的ICP患者在起病后发生CBDS,而9.4%(143/1 517)的ICP患者在确诊后发生CBDS。随着ICP的进展,CBDS的发生率也随之升高,起病后3、5、10年的CBDS累计发生率分别达到9.6%、11.2%和16.2%;而确诊后3、5、10年的CBDS累计发生率分别达到8.3%、8.9%和13.3%。

单因素和多因素分析结果显示,男性、ICP确诊年龄、首发表现(胰源性腹痛)和主胰管形态(复杂病变)为ICP患者确诊后发生CBDS的危险因素,这一结果与课题组前期关于CP患者发生CBDS危险因素的研究有所异同[22]。在前期研究中CP患者发生CBDS的危险因素包括男性、ICP起病年龄、体重指数和主胰管形态(复杂病变)。本研究发现,男性ICP患者更容易发生CBDS,这可能与男性患者有着更严重的ICP密切相关,其他相关队列研究中也发现了这一现象[17,22]。其次ICP确诊年龄愈高的患者更有可能发生CBDS。确诊年龄愈高意味着患者在起病后经历了更长的无正规治疗的时间,因此缺乏健康教育、正规的药物和手术干预可能会增加患者CBDS的风险。此外,本研究还发现ICP患者的首发症状为胰源性腹痛时,更有可能继发CBDS,可能的解释是存在明显胰源性腹痛的患者常伴有胰管高压[23-24]。最后,主胰管形态为复杂病变时,即同时存在主胰管狭窄、胰管结石和胰体或尾部胰管扩张时,提示胰腺及其周围结构的间质纤维化程度严重,这可能是导致CBDS发生的重要原因。

本研究在明确ICP患者发生CBDS的危险因素后,基于危险因素构建的风险预测列线图对ICP患者提供了相对准确的预测,在训练集和验证集中进行的内部验证和外部验证均显示出较好的区分度和校准度,列线图有助于在实际的临床工作中早期发现、早期诊断ICP患者出现的CBDS。对于部分的CBDS患者,一旦表现出持续性黄疸、胆总管结石或胆管炎,应尽早通过内镜或外科的方法引流胆汁,预防继发性胆汁性肝硬化等严重并发症的发生。对于尚未发生但存在CBDS危险因素的ICP患者,建议给予更多关注和密切随访。对于发生CBDS风险较高的患者,建议每6个月进行一次肝功能检查和胆道超声检查,以帮助早期诊断和干预CBDS,避免更严重的并发症发生。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明蔡亦李:数据整理、统计学分析、论文撰写;刘雨、衣津慧:数据整理、统计学分析; 王丹、王腾、张菂:研究指导、工作支持;胡良皞、李兆申:研究设计、论文修改、经费支持