多囊卵巢综合征所致复发性流产的中西医病因病机研究述评❋

赵佳琳,陈 萍,徐广立, 郑春晓 ,包 宇 ,刘子贤

(1.河南中医药大学第一临床医学院,郑州 450000;2.河南中医药大学第一附属医院,郑州 450000)

复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)在我国被定义为与同一配偶在妊娠28周前连续发生两次或两次以上的妊娠丢失,包括连续发生的生化妊娠[1]。本病发生率为1%～5%[2],且复发风险随流产次数的增加而升高,连续3次自然流产患者再次妊娠的丢失率为40%～80%[3]。及时、积极干预自然流产的复发,对改善患者经济负担、身心健康均有重要意义。RSA病因复杂多样,其中由内分泌功能紊乱所致的RSA高达8%～12%[4],而多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是引起育龄期女性内分泌功能紊乱最常见原因。PCOS患者中约有30%～40%存在自然流产史,其中RSA的发病率则高达40%～56%[5]。由于其病因病机的复杂多样,治疗上尚无标准化治疗策略,主要为对症治疗,一定程度上可改善临床症状及机体内环境,提高受孕率,但PCOS女性在妊娠后仍存在较高的流产风险。因此,系统全面总结PCOS所致RSA的中西医病因病机对临床诊治及基础实验研究有重要现实意义。

1 PCOS所致RSA的病因学研究

目前PCOS所致的RSA病因病机尚未完全明确。流行病学研究显示,PCOS所致的复发性流产患者多伴有胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)/高胰岛素血症、高雄激素血症(hyperandrogenism,HA)、肥胖、高同型半胱氨酸血症、慢性低度炎症(low-grade inflammation,LGI)等一种或多种致病因素。

1.1 胰岛素抵抗/高胰岛素血症

异常的糖代谢使卵母细胞质量、子宫内膜环境发生改变,细胞水肿甚至坏死,胚胎种植受阻,或诱导胚胎血栓形成,从而导致流产的发生[6]。高水平的胰岛素可直接影响卵巢的泡膜细胞,诱导孕酮转化为17α-羟孕酮和睾酮,促使血清雌激素浓度和生物利用度升高,直接损害卵子和早期胚胎,甚至引起RSA[7]。高浓度的胰岛素水平也可增加血液中纤溶酶原激活抑制剂(plasminogen activation inhibitor,PAI)的活性,血纤溶能力下降,出现高凝状态,导致胎儿因缺血缺氧而流产[8]。而IR则会加速卵母细胞细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)的生成,损害线粒体功能,影响卵母细胞质量。动物实验发现IR通过增加第二次减数分裂中期卵母细胞中期ROS水平,发生氧化应激,导致分裂中期卵母细胞线粒体DNA拷贝数减少,卵母细胞质量下降,增加流产概率[9]。

1.2 高雄激素血症

PCOS患者常伴有高雄激素血症,HA作为PCOS的诊断要点亦被认为是PCOS发病的核心病理环节[10]。高浓度的雄激素将使卵泡募集亢进,抑制卵泡发育成熟,使卵泡闭锁,降低受精率,难以形成优质胚胎,增加自然流产的风险[11]。同时,HA可升高子宫内膜中雄激素受体水平,降低子宫内膜容受性,增加自然流产的发生机会。高胰岛素血症可增加机体对促性腺激素释放激素的敏感性,引起垂体脉冲式分泌黄体生成素(luteinizing hormone,LH),协同LH促进卵巢间质细胞合成胰岛素生长因子I,通过胰岛素生长因子I系统途径(包括胰岛素样生长因子、胰岛素生长因子结合蛋白及胰岛素生长因子受体)来增加雄激素分泌水平,从而恶化HA[12-13]。相反,HA可引起下丘脑胰岛素信号通路中的蛋白激酶B(Akt,又称作protein kinase B,PKB)和糖原合成酶激酶(glycogen synthase kinase,GSK)的磷酸化水平降低,抑制胰岛素信号通路,进而加重IR,最终形成HA和高胰岛素血症的恶性循环[14]。

1.3 肥胖/超重

调查显示,肥胖是不明原因流产的独立危险因素之一[15]。肥胖可导致外周脂肪组织的芳香化酶分泌增多,使雄激素转变为雌酮;与此同时,肥胖降低血清中性激素结合球蛋白水平,使游离雄激素和雌激素进一步增加,雄激素与雌激素比例升高,改变全身内分泌环境,导致卵泡发育不良和排卵障碍[16-17]。Marcelo B等人的研究表明,在人工授精中,肥胖女性的成熟卵母细胞直径及数量均小于正常体重的女性,且超重/肥胖女性的卵细胞发育潜力及囊胚形成率均较低[18]。杨丽等[19]发现肥胖女性子宫蜕膜化的两个关键性因子——内膜蜕膜催乳素和胰岛素样结合蛋白的表达量均低于正常体重的女性,证实肥胖女性的子宫内膜蜕化不良、容受性下降,影响孕卵着床。Paker等[20]建立肥胖小鼠模型与低脂/糖小鼠对照,发现肥胖小鼠自然杀伤(natural killer,NK)细胞的百分比及NK细胞表面γ干扰素的表达明显减少,提示肥胖或损伤母体免疫耐受机制而致流产。

1.4 高同型半胱氨酸血症

PCOS人群多伴有血液中同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)水平升高,高同型半胱氨酸血症可使卵母细胞胞核分裂减少、碎片增加,阻碍胚胎种植,或在胚胎着床后通过扰乱机体的甲基化反应,对胚胎有直接毒性作用,诱导胚胎细胞凋亡;另外,高浓度的HCY可使内皮素活化,激活内皮细胞和凝血因子,促进PAI的表达,致使血液高凝、血栓形成,增加动静脉血栓的风险,影响子宫及胎盘的血供,引起胚胎组织缺血缺氧、绒毛梗塞及蜕膜血管纤维素样坏死而致流产发生[21-23];高水平的HCY通过促使炎症因子的分泌,如炎性因子C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、白介素(interleukin,IL)-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α等,刺激蜕膜及子宫肌层产生大量前列腺素,增加子宫平滑肌收缩次数和强度以阻碍受精卵着床,增加自然流产的风险[24]。

1.5 慢性低度炎症

慢性低度炎症在临床中不具备特异性,仅表现为血液中炎症指标水平上升2～4倍[25-26]。PCOS患者脂肪细胞肥大引起的基底血管缺血、缺氧,刺激核因子κB族(nuclear factor kappa-B,NF-κB)的转录因子加速活化炎性反应中的关键基因,从而诱导生成并分泌炎症因子。炎症因子的升高,促使抗苗勒氏管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)水平降低,发生糖脂代谢异常,加速雄激素的合成,打破了女性正常的排卵、孕育的生理平衡[27]。Palomba等[28]研究首次证明了PCOS患者的炎症因子在妊娠期间持续高水平,并随妊娠加重,且与不良妊娠结局及产科并发症相关。

2 中医对PCOS所致RSA病因病机的认识

多囊卵巢综合征在中医学中无对应病名,根据其临床特征及表现,可归为“月经后期”“月经稀发”等范畴,复发性流产属“滑胎”“数堕胎”的范畴,即连续发生3次及以上的堕胎、小产。滑胎之本为肾虚,涉及肝、脾、心等,与瘀血、痰湿等病理因素相关。

2.1 肾气不足——病理基础

女子以肾系胞胎,胎元的产生、稳固与肾气之充盛有密切的关系,由此可知,滑胎病机在于肾虚。PCOS患者因先天肾气不足或多次促排卵治疗,损耗肾中精气,而肾主蛰司开合,肾阴不足,卵子发育的物质基础不足,出现卵子发育迟缓或闭锁,生殖功能低下;肾阳不足,则开合失司,排卵失去节律,排出未成熟卵子。卵子发育不良,两精相合仍能成孕,出现小产;小产后则加重肾气亏虚,冲任胞脉失养;再次受孕时胎元不固,胚胎无以为系,又见小产,出现三次以上即为滑胎。反复多次的流产伤及气血、冲任胞络,形成恶性循环。吕蓓丽等[29]发现,在198例PCOS合并先兆流产患者中肾虚证出现次数最多,占比75%,证实“肾虚”是本病的根本原因。现代医学认为肾虚是PCOS的始发病因,也是滑胎的根本原因[30]。LH与卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)在卵泡的生长发育及排出中起关键作用,王峥等[31]发现不同证型的PCOS患者中,肾虚型LH/FSH水平较高,且肾虚型PCOS与LH/FSH值具有相关性。LH、FSH的分泌由下丘脑调控,“下丘脑-垂体-卵巢轴”(hypothalamic-pituitary-ovarianaxis,HPO)功能的失调使LH持续呈高水平,且无周期变化,导致LH/FSH值的升高,这与“肾开合失司”的发病机理相吻合[32]。

2.2 脾虚痰湿——协同病机

《傅青主女科》云“妇人有身体肥胖,痰涎甚多,不能受孕者……湿盛之故乎……不知湿盛者多肥胖,肥胖者多气虚,气虚者多痰涎……脾不能受,必浸润于胞胎……不能受精”[33],说明脾虚痰湿是PCOS的重要病机。脾为万物之母,为胃行津液,为气血化水谷。脾虚无以化气化血,精血不生,无以资先天;气血不足,冲任无以充盈,不可受孕或孕后胎元无所养,胎动难安。脾虚无力布津散液,聚水成痰或成饮,壅滞于脉内则血脉不通,痰瘀互结,为癥为瘕;痰湿外积于体表、内壅于脏腑,则脂痰凝滞、漫溢肌肤,发为肥胖;聚于胞宫,痰多占住血海地位,则经水难调、孕后难安。戴德英认为PCOS患者应标本兼治即补肾需兼顾祛痰,若痰湿不祛,反加重病情[34]。学者研究发现,脾虚痰湿型PCOS患者的糖代谢水平、身体质量指数(body mass index,BMI)、体脂均显著高于其他证型,且腰臀比、BMI、空腹胰岛素及空腹血糖水平与脾虚痰湿证呈正相关关系,提示脾虚痰湿型PCOS患者代谢损害较其他证型更严重[35]。程和彬[36]通过对各组PCOS患者的卵巢形态评估发现,脾虚痰湿组卵巢面积、髓质面积高于其他各组。PCOS患者的卵巢体积增大饱满、包膜增厚,针刺破后可见似痰样淡黄色液体流出也验证了痰湿与糖脂代谢密切相关[37]。尤昭玲常用土贝母与茯苓除湿解毒,散结消肿,消散PCOS顽痰湿聚以减轻体重[38]。

2.3 肝郁血瘀——关键环节

《女科要旨·种子》云“妇人无子,皆由经水不调。经水所以不调者,皆由内有七情之伤”[39]。强调情志异常是女子月经、胎孕的重要影响因素。肝经入毛中环阴器,与生殖密切相关。肝郁气滞,阻遏脉络,血液运行障碍,出现高凝倾向,可见血瘀;肝郁化火,耗伤肝血、煎灼营液,可见痤疮、多毛、咽干目赤、烦躁易怒等PCOS患者常见的肝阳盛之表现。血液黏稠而致瘀,久而发为癥瘕占据胞宫;瘀滞于冲任,阴血无以下输胞宫,可见胎动不安;瘀血阻于胞宫,旧血不去,新血难生,屡孕屡堕。肝郁疏泄失常,津液输布障碍又滋生痰湿,血瘀、痰湿作为病理产物,又是致病因素,贯穿始终。李聪等[40]的实验研究发现,肝郁证大鼠由于脂肪酶和淀粉酶活性明显升高而加速肠道吸收糖和脂肪,升高血糖及增加胰岛素的分泌,出现IR或高胰岛素血症。张雅冬等[41]研究超声下不同证型PCOS与卵巢参数的关系时,发现肝郁血瘀证的卵巢髓质内血流阻力和血流搏动指数均高于肾虚型与脾虚痰湿型,这与现代中医学研究中致瘀因素使血液流变性降低和血黏稠度增高的理论一致。瘀血所致滑胎与现代医学中血栓前状态所致复发性流产亦有相通之处,PCOS患者在妊娠期间,或因高胰岛素血症、高同半胱氨酸血症等加速血液中凝血机制的亢进,促使微血栓、梗死灶向子宫组织附近聚集,降低子宫胎盘血流灌注,导致胚胎组织缺血缺氧,从而发生流产甚至复发性流产[42]。

2.4 心肾不交——诱发因素

《石室秘录》提出胞宫为“心肾接续之关”[43]。心与肾通过胞脉、胞络与胞宫相联系,胞宫的藏泄受心肾的主宰。心主定神,肾主定精,精神相依,肾虚而精气难留,致心不藏神,心神难以固摄肾精,月经疏泄失司,系胎固胎无力。心肾不交,出现肾阳虚或心阳亢、血海空虚,继而出现畏寒肢冷、经行后期或心烦,最终出现血热扰胎,胎动难安。情志为病,心神首当其冲,心宁则肾自实。心主血脉,调控全身血液在脉内运行及灌注各脏腑、官窍。若心阳不振,不能濡养胞宫则出现胎动不安,甚至滑胎;心主神明,若因受惊而出现心胆气虚,气机逆乱,心神难安以惊扰胞脉,胎元受损则见胎漏。PCOS患者因长期承受月经失调、黑棘皮、肥胖、内分泌紊乱及孕后流产的风险,所承受的压力较大[44]。夏桂成提出的“心-肾-子宫轴”学说认为子宫的作用全在心肾二脏的主持,因此在临证遣方时发现,于补肾固胎的同时加入宁心安神之品疗效更佳,同时注重心理疏导,稳定患者情绪、保证睡眠[45]。陈瑞雪在治疗PCOS所致RSA的临证经验中也强调了这一点[46-47]。张莉莉等[48]通过比较PCOS患者与健康女性的心理状态,发现PCOS患者明显存在焦虑抑郁情绪。而焦虑抑郁情绪又作为应激原通过神经-内分泌-免疫系统改变机体内分泌及免疫炎症反应,影响妊娠结局[49]。

3 讨论

PCOS作为育龄期女性最常见的内分泌疾病之一,高流产率成为PCOS患者妊娠的研究热点和重要难题。PCOS中常见的高胰岛素血症、HA、肥胖、LGI、高同半胱氨酸血症等均为导致RSA的危险因素,其在致病过程中相互作用,互为因果。现代医学对PCOS所致RSA的病因病机已有部分研究成果,但由于其病理生理涉及生殖系统、代谢功能乃至慢性炎症等,故其致病机理仍需进一步研究探索。PCOS合并复发性流产的中医病机可概括为肾气不足是病理基础,脾虚痰湿为协同病机,肝郁血瘀为关键环节,心肾不交为诱发因素。目前各证型对应生化指标和用药规律的特点、影像学下血流动力学和卵巢形态学等均为PCOS所致RSA的病因病机及分型提供有力的依托。例如肾虚型PCOS患者更易出现LH/FSH水平升高;腰臀比、BMI、空腹胰岛素及空腹血糖水平与脾虚痰湿证PCOS呈正相关关系;肝郁血瘀证患者的卵巢血流阻力和血流搏动指数高于其他证型者。

现代医学的发展推动中医病因病机的进展,得到更明确的中医分型,从而提高临床治疗的针对性、有效性和倾向性。但疾病的异质性、证候的复杂性、地区间的差异性及医者的用药习惯等使目前仍缺乏对于PCOS所致RSA的确切病机及证治规律。故需通过获取全国范围内的大样本、多中心的流行病学调查研究,得出相对权威、涵盖性强及适应性高的病因病机及证治,使其规范化及客观化将是今后研究的方向。另外,PCOS致RSA病因病机的发展也需要基础实验的进一步印证,而制备具有中医特色的动物模型具有相当的难度,因此,PCOS合并RSA的复杂证型动物实验研究也可能是未来的研究方向之一。