幽门螺杆菌感染与结直肠肿瘤相关性研究进展

陈宇综述 李明,谭诗云审校

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)约占全世界年度确诊癌症病例和癌症相关死亡病例的10%,总体而言,结直肠癌的发病率排名第三,死亡率排名第二。它是女性第二大常见癌症,男性第三大常见癌症。到2030年,全球结直肠癌的新增病例超过220万人,死亡病例达110万人[1-4]。遗传和环境风险因素在结直肠癌的发展中都起着一定的作用。一些可改变的因素如环境和生活方式会增加患结直肠癌的风险,如吸烟、过量饮酒、体重增加、摄入红肉和加工肉类。此外,越来越多的证据表明肠道菌群在结直肠癌的发生中起着重要作用。

幽门螺杆菌感染是慢性胃炎和消化性溃疡的主要原因,并且在远侧胃腺癌和胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤的发展中具有重要致病作用。除胃和十二指肠疾病以外,越来越多的流行病学和实验研究表明,幽门螺杆菌慢性感染可能与不同的胃外疾病有关,包括结直肠癌及其癌前病变[5-6]。文章旨在对幽门螺杆菌感染与结直肠肿瘤之间可能的因果关系进行综述。

1 幽门螺杆菌感染与结直肠癌的关系

1.1 幽门螺杆菌感染与结直肠肿瘤潜在联系 Zhao等[7]的一项meta分析纳入14项幽门螺杆菌感染与结直肠癌风险相关的病例对照研究,涉及1 457例结直肠癌病例和2 305例健康对照。分析表明,幽门螺杆菌感染可增加结直肠癌的发生风险(OR=1.33,95%CI1.01～1.77)。Zuo等[8]纳入了47项研究,包括17 416例结直肠癌和55 811例对照组。结果表明总体而言,幽门螺杆菌感染与结直肠癌风险增加相关(OR=1.70,95%CI1.64～1.76)。Choi等[9]对包括171 045例患者在内的48项研究进行了评估,结果表明幽门螺杆菌感染与结直肠腺瘤发生风险(OR=1.49,95%CI1.37～1.62)明显相关,也与高危结直肠腺瘤(OR=1.50,95%CI1.28～1.75)、结直肠癌(OR=1.44,95%CI1.26～1.65)发生的风险升高有关。在2022年的一项meta分析中,Lu等[10]分析了17项研究(5项病例对照研究和12项横断面研究)包括322 395例参与者。也得到了类似结果,幽门螺杆菌感染与结直肠息肉的发生独立相关(OR=1.67,95%CI1.24～2.24)。以上结果提示幽门螺杆菌感染可能是结直肠腺瘤及结直肠癌的危险因素之一,对成人结直肠肿瘤的预防具有重要意义。

1.2 幽门螺杆菌相关性胃炎与结直肠肿瘤 Sonnenberg等[11]进行了一项旨在确定幽门螺杆菌相关胃炎和结直肠肿瘤之间关系的研究。利用美国外科病理报告的国家数据库,作者分析了156 000例在同一天接受结肠镜和胃镜检查的患者(平均年龄58.7岁,41%为男性)的活检结果。研究表明,幽门螺杆菌相关胃炎患者较非幽门螺旋杆菌相关胃炎患者更易发生增性息肉(OR=1.24,95%CI1.18～1.30)、腺瘤性息肉(OR=1.52,95%CI1.46～1.57)、高危腺瘤(OR=1.80,95%CI1.69～1.92)、绒毛状腺瘤或腺瘤伴重度异型增生(OR=1.97,95%CI1.82～2.14)和腺癌(OR=2.35,95%CI1.98～2.80)。值得注意的是,风险随着结直肠肿瘤的进展阶段和腺瘤的大小和数量的增加而增加。同样地,在一项包含233例患者的研究中[12],统计分析在具有不同胃组织病理学类型的患者中结肠直肠癌的患病率,也得到了类似结果。以上研究揭示了幽门螺杆菌感染和幽门螺杆菌相关胃炎是结肠肿瘤的潜在危险因素。对于幽门螺杆菌相关胃炎患者,及时行消化内镜检查可以早期识别结直肠肿瘤并及时干预其进展。

1.3 幽门螺杆菌相关胃癌前病变与结直肠肿瘤 为了探讨幽门螺杆菌萎缩性胃炎这一癌前病变是否在幽门螺杆菌感染与晚期结肠癌之间的关系中起一定作用,Lee等[13]在6 351例接受结肠镜筛查的无症状受试者中,研究了血清抗幽门螺杆菌IgG抗体阳性并且经内窥镜诊断为萎缩性胃炎,与晚期结肠癌之间的关系。共有316例参与者(5.0%)患有晚期结肠癌。结果显示,幽门螺杆菌感染的萎缩性胃炎患者的晚期结肠癌发生率明显高于非萎缩性胃炎患者(7.3% vs. 4.4%,P<0.001)。最近的一项大型研究也调查了幽门螺杆菌的存在与结直肠息肉和结直肠癌风险的关系,结果表明,幽门螺杆菌感染患者确诊结直肠肿瘤的概率分别为未感染者的2.19倍及3.05倍[14]。此外,研究还发现,在结直肠息肉和结直肠癌患者中萎缩性胃炎或肠化生合并幽门螺杆菌感染的发生率较对照组更高。这些发现重复了Sonnenberg的研究,表明幽门螺杆菌阳性萎缩性胃炎和肠化生,增加了患结肠癌的风险,而H.pylori阴性的胃炎不会[15]。早期结肠镜检查和监测是必要的,以减少幽门螺杆菌感染患者的结肠息肉和结直肠癌的风险。但根除幽门螺杆菌是否可以减少大肠息肉和结直肠癌的发生,还需要进一步的研究。

此外,Sonnenberg等[11]的大型病例对照研究支持了胃肠化生与结肠肿瘤风险之间的正相关性。以下情况在有肠化生(n=5 651)的患者中比无肠化生的患者更常见:结肠腺瘤(OR=1.82,95%CI1.71～1.94)、高危腺瘤(OR=2.02,95%CI1.82～2.24)和大肠癌(OR=2.55,95%CI1.93～3.37)。值得注意的是,晚期胃病变(如胃腺瘤、胃癌或淋巴瘤)与结直肠癌的相关性更强(OR=2.84、3.18和4.54)。

1.4 幽门螺杆菌毒力因子与结直肠肿瘤 幽门螺杆菌毒力基因与炎性反应、溃疡、肿瘤等不同性质和程度的疾病的发生、发展密切相关。在幽门螺杆菌导致慢性非萎缩性胃炎并最终发展为胃癌过程中,慢性炎性反应和特定细菌毒力因子的存在,特别是细胞毒素相关基因A(CagA)和空泡毒素A(VacA)的存在,在导致宿主细胞DNA损伤和激活维持细胞生存的特定途径方面发挥了基础性作用,最终导致患胃癌的风险增加。为了评估这种影响是否也存在于结直肠癌中,最近在欧洲[16-17]和美国[18]进行了3项研究,使用幽门螺杆菌多重血清学检测方法,能够对几种不同的幽门螺杆菌蛋白的血清免疫反应定量。西班牙的Fernández de Larrea-Baz等[16]在一项病例对照研究中分析了1 488例CRC病例和2 495例对照,发现幽门螺杆菌血清阳性和毒力因子CagA的血清阳性都与更高的CRC风险无关。欧洲癌症与营养前瞻性研究(EPIC)队列测量了血清样本中13种幽门螺杆菌蛋白的抗体反应[17],这些样本来自485例大肠癌患者和485名匹配对照组。其中,富含半胱氨酸的螺杆菌蛋白C(HcpC)(OR=1.66,95%CI1.19～2.30)和VacA(OR=1.34,95%CI0.99～1.82)与结直肠癌的发病风险相关。在一项来自美国的研究中,对4 063例结直肠癌病例和4 063例对照的血清样本进行了分析,发现对幽门螺杆菌VacA的血清学反应与结直肠癌风险的增加有关,特别是对非裔美国人(OR=1.45,95%CI1.08～1.95)[18]。这2项研究表明,对不同的幽门螺杆菌毒力因子,主要是VacA和CagA的抗体反应与发生结直肠癌的风险增加显著相关,而且这种相关性可能因种族而异。需要进一步的研究来调查这种联系之间的因果关系和所涉及的潜在生物学机制。

2 幽门螺杆菌致结直肠肿瘤潜在机制

2.1 高胃泌素血症 一些研究报道了胃泌素在刺激细胞分裂和抑制细胞凋亡中的作用,表明胃泌素及其衍生物可能促进癌变[19-20]。胃泌素已被证明在体外对正常或肿瘤结肠细胞具有直接有丝分裂作用,高胃泌素水平可以通过体外和动物模型促进CRC细胞的癌变[21]。幽门螺杆菌感染可能会增加胃泌素的释放,胃泌素作用于肠上皮细胞并刺激COX-2(环氧合酶-2) 的产生,而COX-2 是 CAC 发生、发展、侵袭和转移的重要参与者[22-24]。然而,尽管体外和体内的数据似乎都证实了胃泌素及其衍生物的致癌特性,但这种联系在人类中仍未明确。既往有关泌素水平升高与结直肠肿瘤风险相关性的研究中,并未得到相同结论[25]。此外,由于PPI的使用、随访时间的不同以及对酰胺化形式的胃泌素的单独测量,胃泌素水平的差异可能是导致相互矛盾的结果的原因。值得注意的是,有报道表明其他长期高胃泌素血症的人类模型,如使用PPI和Zollinger-Ellison综合征,对结肠腺瘤或结直肠癌的发展没有影响[26]。另外还有研究表明,结直肠癌肿瘤细胞本身就能分泌胃泌素,这种胃泌素可能以自分泌的方式发挥作用[27]。在这一假设下,在结直肠癌患者中观察到的高胃泌素血症可能是肿瘤细胞分泌胃泌素的附带现象。并且Bombski等[28]在结直肠癌手术切除后观察到了血胃泌素水平的下降。在结直肠癌中,胃泌素受体过度表达,胃泌素结合能力是正常结肠上皮的10倍。胃泌素及其受体的表达促进了结直肠腺瘤向癌症的进展[29-30]。在小鼠中,胃泌素治疗促进了结肠癌细胞的生长和侵袭,降低了氧化应激和细胞凋亡[31]。

此外,据报道,结直肠癌患者体内胃泌素原水平较高,而不是胃泌素[32]。有研究表明在结肠干细胞和癌细胞中表达的G蛋白偶联受体56在过度表达人胃泌素原的转基因小鼠中上调。为研究在 hGAS 小鼠结肠中观察到的胃泌素原的作用是否需要存在其他形式胃泌素,Ottewell及同事将 hGAS (hg+/+) 与胃泌素敲除 (G-/-) 小鼠杂交,以产生表达胃泌素原但不产生鼠类胃泌素(G-/-hg+/+)的小鼠。而G-/-hg-/-小鼠不表达任何形式的胃泌素。与 G-/-hg-/- 小鼠相比,G-/-hg+/+ 小鼠在 8Gy 辐射4.5 h后和 50 mg/kg AOM 处理24 h后结肠有丝分裂显着增加。并且在AOM处理5周后,与 G-/-hg-/-小鼠相比,G-/-hg+/+小鼠中的结肠异常隐窝病灶也显着增加[33-34]。这些数据强烈表明胃泌素原不依赖于其他形式的胃泌素的存在对结肠产生影响。关于酰胺化胃泌素与未酰胺化胃泌素对结直肠肿瘤的促进作用,仍需进一步基础和临床研究证实。综上所述,关于高胃泌素血症与结直肠肿瘤相关性的研究仍然存在较多分歧,需要更多的研究来明确当前结果的差异性。

2.2 幽门螺杆菌毒力因子 空泡细胞毒素A(VacA)是幽门螺杆菌的一个主要毒力因子。被认为是一种胃癌毒力因子,据推测,除了免疫调节和促炎特性外,它还能在胃外对细胞空泡化、细胞通透性、干扰细胞通路产生影响[35-36]。Rassow等[37]在一篇研究中指出,VacA形成氯(Cl-)通道进入细胞和线粒体膜,VacA可导致线粒体膜电位丧失、线粒体碎裂、活性氧形成、自噬、细胞死亡和胃癌。由于氯离子通道异常与囊性纤维化有关,囊性纤维化已知与结直肠癌相关,从生物学上讲,幽门螺杆菌的VacA毒素可能通过长期改变暴露在毒素下的肠细胞的离子平衡而增加患结肠癌的风险[38]。

有研究表明,CagA+幽门螺杆菌显著促进胃泌素表达,进而增加患胃癌的风险[39]。为了分析CagA对Hp诱导的胃泌素表达和癌变的影响,Zhang等[40]比较了Hp+CagA+和Hp+CagA-患者的血清胃泌素表达和肿瘤中增殖相关抗原Ki-67的表达,结果显示两者在Hp+CagA+患者中均高于Hp+CagA-患者,表明CagA增强了幽门螺杆菌在CRA患者中的致癌作用。这一结果可能有以下几个原因:(1)CagA能够增强幽门螺杆菌的毒力,从而间接增强其对胃泌素以及Ki-67的上调作用;(2)CagA也可能直接促进胃泌素的表达,从而增加Ki-67的表达。关于毒性因子CagA,它需要细菌和宿主细胞之间的直接接触,日本的一项研究表明[41],在CagA阳性幽门螺旋杆菌感染个体的血液中可以检测到含有CagA的外泌体,并可能促进多种胃外疾病的发展。由于CagA是一种细菌癌蛋白,因此外泌体介导的CagA传递也可能参与胃外肿瘤的发生发展,这方面的研究还有待进一步深入。

2.3 肠道菌群 肠道菌群可能通过调节局部和全身免疫反应间接参与癌症的发生,这对消化道癌症的发展至关重要[42]。结直肠癌发病涉及多种机制。其中几种机制,包括炎性反应、免疫调节、饮食成分的新陈代谢和基因毒素的产生,与肠道微生物群密切相关[43]。

幽门螺杆菌相关慢性萎缩性胃炎可导致胃酸分泌减少,进而引起大肠菌群的变化并导致胃肠道细菌过度生长[13],从而改变结肠菌群的微环境。低胃酸影响胃蛋白质的消化,可导致下段肠道未吸收营养物质增加,过度生长的细菌对吸收不良的蛋白质进行发酵产生的硫化氢、氨或苯酚等代谢物可能在结直肠肿瘤的发病机制中起到一定作用。一项研究收集了60例受试者的粪便样本,以评估其菌群组成和幽门螺杆菌感染情况,结果表明幽门螺杆菌的作用跨越胃菌群,可能影响下游胃肠道菌群,幽门螺杆菌感染者的肠道微生物群中琥珀酸弧菌、肠球菌科有所增加[44]。此外,幽门螺杆菌感染个体的肠道微生物群中光滑念珠菌和其他未分类真菌的丰度增加。这些结果将幽门螺杆菌相关的肠道微生物群变化在肠粘膜屏障破坏和早期结直肠癌扩散中可能发挥的作用联系起来。一项研究报告了与未感染的患者相比,感染幽门螺杆菌的儿童的肠道微生物群数量增加,其中包括变形杆菌、梭状芽胞杆菌、厚壁菌门和普雷沃菌[45]。先前研究中,脆弱拟杆菌的增殖、粪肠球菌与肠道肿瘤的联系已被报道。Sobhani等[46]在结肠镜检查前提取179例患者的粪便细菌DNA,包括60例结直肠癌患者和119例正常结肠镜检查患者,以分析正常和结肠癌患者的肠道菌群,结果证实了肠道菌群失调与结肠癌的相关性,微生物群组成变化可能影响肠黏膜免疫反应。越来越多的证据表明,胃肠道中的特定细菌和细菌失调可通过损伤DNA、激活致癌信号通路、产生次级胆汁酸等促肿瘤代谢产物、抑制抗肿瘤免疫而促进胃肠道肿瘤的发生和发展[47]。已有研究证实,利用肠道微生物作为结直肠癌生物标志物的可能性,以及用于结直肠癌预防或治疗的前景[43]。进一步了解微生物组对启动和促进结直肠癌的影响将推动该领域进入新一代筛查和治疗模式。幽门螺杆菌导致肠道菌群的变化可能为临床预防和治疗结直肠肿瘤提供一个新的角度。

2.4 直接作用 有研究表明,幽门螺杆菌细胞壁的某些成分本身可能对结直肠上皮细胞具有致癌作用。Kountouras等[48]用免疫组织化学染色技术对结直肠癌患者、结直肠腺瘤患者和对照组进行了幽门螺杆菌检测,发现腺瘤组(68%)和结直肠癌组(84%)幽门螺杆菌感染率显著高于对照组(30%)。同样,Kapetanakis等[49]报告在息肉(n=25)和结直肠癌(n=50)样本中分别检测到64%和84%的幽门螺杆菌感染。由于幽门螺杆菌也会引起结肠黏膜的炎性改变[21],根据目前的研究,有理由进一步推测,幽门螺杆菌在结肠黏膜诱导的慢性炎性反应过程可能导致腺瘤—轻—中/重度不典型增生—结直肠癌的发展途径。幽门螺杆菌直接作用于结肠上皮是否能够像在胃黏膜中观察到的那样对结肠和直肠产生致癌作用,还需要进一步研究。

3 小结与展望

近年来,基于组织学的大规模研究和相关的荟萃分析都表明了幽门螺杆菌感染与结直肠肿瘤的潜在联系。根据对现有数据的研究分析,幽门螺杆菌感染/幽门螺杆菌相关性胃炎可能与结直肠腺瘤和/或结直肠癌的风险增加有关。然而,值得关注的是,当前研究结果只支持一种统计关系,其因果关系仍然需要更多研究证据确立。由于通过免疫组织化学或聚合酶链式反应分析检测恶性组织中的病原体并不能证明因果关系,因此这种细菌可能直接激活结直肠癌发生的可能性仍有待阐明。初步研究表明,在成功根除幽门螺杆菌后,结直肠腺瘤率可能会下降。另一方面,实验数据表明幽门螺杆菌与大肠黏膜之间存在一系列潜在的致癌作用,包括助于肿瘤形成的毒素和/或激素的释放,炎性反应的诱导,肠道微生物群的改变。在今后,仍需要大量高质量临床及基础研究来表明幽门螺杆菌在结直肠肿瘤发生发展过程中的作用。